Inhibitor Derazantinib zur Behandlung des intrahepatischen Cholangiokarzinoms (iCCA): Krankheitskontrollrate beträgt 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, ein Partner von Sinovant Sciences, gab kürzlich die neuesten Remissionsdaten der FIDES-01 Studienkohorte 1 des zielgerichteten Krebsmedikaments Derazantinib zur Behandlung von Cholangiokarzinomen bekannt. In dieser Kohorte werden Patienten mit FGFR2-Genfusions-positivem intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCCA) auf die antitumorale Wirkung von Derazantinib untersucht. Die positiven Wirksamkeitsdaten aus dieser Kohorte bestätigten den klinischen Machbarkeitsnachweis von Derazantinib als Monotherapie für iCCA weiter.

Derazantinib ist ein oraler Pan-FGFR-Hemmer (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor), der derzeit zur Behandlung von iCCA und anderen Tumorarten mit hoher Häufigkeit von FGFR-Mutationen entwickelt wird.

Laut der Ankündigung von Lunsheng Pharmaceutical wurde der klinische Studienantrag (CTA) von Derazantinib in China Ende April 2019 offiziell genehmigt, was die Behandlung von positiver FGFR2-Genfusion ermöglicht und zumindest eine systemische Erstlinientherapie nicht resezierbar oder fortgeschritten ist intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICCA) Registrierte klinische Studien mit Probanden. China ist weltweit eines der Länder mit der höchsten Inzidenz von iCCA.

Die Top-Line-Ergebnisse der Studienkohorte 1 wurden Anfang Februar 2021 bekannt gegeben. Die jüngste Analyse auf Basis des Datenschnitts im April 2021 ist nun abgeschlossen und zeigt, dass die objektive Ansprechrate (ORR) von 20,4 % auf 21,4 % gestiegen ist. die Krankheitskontrollrate (DCR) stieg von 72,8% auf 74,8% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) stieg von 6,6 Monaten auf 7,8 Monate, was die klinisch relevante Wirksamkeit der Derazantinib-Monotherapie in dieser Indikation weiter unterstützt. In dieser Kohorte ist Derazantinib sicher und weist eine geringe Inzidenz von Netzhautnebenwirkungen, Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom und Nageltoxizität auf.

Auch Kohorte 2 macht derzeit gute Fortschritte. In die Kohorte wurden Patienten mit iCCA mit FGFR2-Genmutation oder -amplifikation aufgenommen, die etwa 50 % des Aufnahmeziels erreicht hat. Die endgültigen Ergebnisse dieser Kohorte werden im ersten Halbjahr 2022 bekannt gegeben.

Dr. Marc Engelhardt, Chief Medical Officer von Basilea, sagte: „Wir freuen uns sehr über die ausgereifteren Ergebnisse der ersten vollständig eingeschlossenen Patientenkohorte (Kohorte 1) in der FIDES-01-Studie. Das progressionsfreie Überleben (PFS) von 7,8 Monaten liegt bei FGFR-Inhibitoren innerhalb der Obergrenze des PFS, das bei dieser Patientenpopulation berichtet wurde. Darüber hinaus ist Derazantinib sicher. Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse den Nutzen und die Risiken von Derazantinib als Monotherapie des Cholangiokarzinoms.&Zitat;

Molekülstruktur von Derazantinib (Bildquelle: Wikipedia)

Derazantinib wurde von ArQule entwickelt und Basilea hat im April 2018 von ArQule eine Lizenz für Derazantinib erhalten. In den USA und der Europäischen Union wurde Derazantinib der Orphan-Drug-Status zur Behandlung von iCCA verliehen.

Derazantinib ist ein potenter oraler niedermolekularer Inhibitor der FGFR-Kinase-Familie, der eine starke Aktivität auf FGFR1, 2 und 3 aufweist. Daher wird das Arzneimittel als pan-FGFR (pan-FGFR)-Kinase-Inhibitor bezeichnet. Die FGFR-Kinase ist ein wichtiger Treiber der Zellproliferation, -differenzierung und -migration. Veränderungen der FGFR, wie Genfusion, Überexpression oder Mutation, wurden als potenziell wichtige therapeutische Angriffspunkte für verschiedene Krebsarten identifiziert, darunter intrahepatisches Cholangiokarzinom (iCCA), Urothelkarzinom (Blase), Brustkrebs, Magenkrebs und Lungenkrebs.

Die aktuelle wissenschaftliche Literatur zeigt, dass FGFR-Veränderungen bei 5–30% dieser Krebsarten auftreten. Darüber hinaus kann Derazantinib die koloniestimulierende Faktor-1-Rezeptorkinase (CSF1R) hemmen. Das CSF1R-vermittelte Signal ist sehr wichtig für die Aufrechterhaltung tumorfördernder Makrophagen und wurde daher als potenzielles Ziel von Krebsmedikamenten identifiziert. Darüber hinaus zeigen präklinische Daten, dass die Blockierung von CSF1R Tumore besser auf die T-Zell-Checkpoint-Immuntherapie ansprechen kann, einschließlich der Checkpoint-Immuntherapie gegen PD-L1/PD-1.

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist nach dem hepatozellulären Karzinom (HCC) das häufigste biliäre Malignom und das zweithäufigste Malignom der Leber. Je nach anatomischer Lokalisation wird CCA in intrahepatische (iCCA), perihepatische (pCCA) und extrahepatische (eCCA) unterteilt. iCCA stammt aus dem intrahepatischen Gallengangsystem und bildet eine intrahepatische Raumforderung. iCCA ist ein aggressiver Krebs. Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten, bei denen eine Früherkrankung diagnostiziert wurde, beträgt nur 15 %.

Basilea befindet sich derzeit in einer globalen Zulassungsstudie (NCT03230318), um Derazantinib als Zweitlinientherapie für FGFR2-Fusions-positive iCCA-Patienten zu evaluieren. Darüber hinaus prüft das Unternehmen Derazantinib auch zur Behandlung von fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) und fortgeschrittenem Magenkarzinom mit abnormalen FGFR-Genen.