Journal of Medicinal Chemistry: Entdeckung antiallergischer o-Aminopyridinalkinyl-Verbindungen

Allergische Erkrankungen sind chronische Erkrankungen. Häufige allergische Erkrankungen sind Nahrungsmittelallergien, Arzneimittelallergien, allergische Rhinitis, Asthma, Urtikaria, Ekzeme, allergische Konjunktivitis und atopische Dermatitis. Der Körper produziert spezifische IgE-Antikörper gegen Antigene. Besonderheit. Aufgrund der komplexen pathogenen Faktoren allergischer Erkrankungen werden Antiallergika hauptsächlich verwendet, um das Ungleichgewicht des körpereigenen Immunsystems zu korrigieren und allergische Entzündungen zu hemmen. Allerdings haben die Medikamente Mängel wie starke Nebenwirkungen, Single Target und niedrige Ansprechrate.

Gegenwärtig ist die grundlegende Behandlung zur Kontrolle und Hemmung allergischer Entzündungen die Antikörpertherapie, die zur Behandlung einiger Patienten mit schweren und unkontrollierbaren allergischen Erkrankungen eingesetzt wird. Diese Therapie hat jedoch Probleme wie einen langen Behandlungszyklus, eine schlechte Patienten-Compliance und hohe Kosten. Daher hat die Entwicklung neuer antiallergischer niedermolekularer Medikamente mit starker antiallergischer Aktivität und geringen Nebenwirkungen einen klinischen Anwendungswert.

Hu Youhong's Gruppe, ein Forscher am Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, entwickelte eine Reihe von Diarylalkinyl-Kinase-Inhibitoren mit kleinen Molekülen mit strukturellen Eigenschaften, wie FGFR-Inhibitoren (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), ein neuer entzündungshemmender CSF-1R-selektiver Inhibitor (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Auf dieser Grundlage kooperierten die Forschungsgruppe von Hu Youhong&und die Forschungsgruppe Tang Wei (Forscher) &, um ein antiallergisches, aktivitätsorientiertes phänotypisches Screening von repräsentativen Verbindungen der Kinase-Bibliothek durchzuführen Mastzellmodell und fanden heraus, dass Kinasehemmer starke antiallergische Eigenschaften haben. Allergische Wirkungen und durch phänotypisches Screening zur Untersuchung der Feinstruktur-Wirkungs-Beziehung wurde ein neuer Typ einer wirksamen antiallergischen Verbindung entdeckt. Unter ihnen haben die repräsentativen Verbindungen eine signifikante antiallergische Aktivität sowohl in RBL-2H3 als auch in primären Mausmastzellen (PMC) und haben einen großen therapeutischen Index (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Darüber hinaus kann die Verbindung die damit verbundenen Signalwege der Mastzellaktivierung und -sensibilisierung signifikant hemmen und besitzt gute PK-Eigenschaften.

Die in-vivo-Wirksamkeit zeigt, dass die Verbindung signifikante Wirkungen bei Mausmodellen mit passiver systemischer Überempfindlichkeit (PSA) und Hausstaubmilben-induzierter pulmonaler allergischer Entzündung hat und eine geringe Toxizität aufweist; repräsentative Verbindungen haben eine vorläufige Zymogrammanalyse bestanden und Vergleichsversuche mit dem SFKs (Src-Familien-Kinasen)-Inhibitor SU6656 zeigten, dass diese Verbindungen eine antiallergische Aktivität ausüben, indem sie SFKs hemmen. Diese Forschung liefert neue Ideen für die Entwicklung neuer, sicherer und wirksamer antiallergischer klinischer Medikamente.