Merck kündigte Phase-2a-Studiendaten an: Unterstützung von Islatravir zur Vor-Expositions-Prävention (PrEP)!

Merck & Co hat kürzlich auf der HIV Prevention Research Conference 2021 (HIVR4P 2021) neue Zwischendaten aus seiner klinischen Phase-2a-Studie (NCT04003103) bekannt gegeben. Die Studie bewertet die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von oralen Islatravir (früher bekannt als MK-8591) Tabletten einmal im Monat bei Erwachsenen. Die Halbzeitergebnisse zeigten, dass die beiden untersuchten Dosen (60 mg und 120 mg, oral einmal im Monat) zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP) den vorab festgelegten Wirksamkeits-PK-Schwellenwert erreichten. In einer Zwischenanalyse mit verblendeten Daten wurden beide Dosen als akzeptabel für verträglich befunden.

Islatravir ist ein neuer oraler Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitor (NRTTI), der von Merck entwickelt wird. Es evaluiert verschiedene Formulierungen in klinischen Studien, kombiniert mit anderen antiretroviralen Medikamenten zur Behandlung von HIV-1-Infektionen, und als Einzelmedikament therapie ist Prä-Exposition Prophylaxe (PrEP) für HIV-1-Infektion.

Die leitende Forscherin der Studie, Dr. Sharon Hillier, Professorin für Geburtshilfe und Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften an der University of Pittsburgh, sagte: "Diese Ergebnisse unterstützen weitere Forschungen zu Islatravir als monatliches orales PrEP-Regime. Es besteht dringender Bedarf an mehr und effektiveren HIV-Präventionsprogrammen, um einem breiteren Spektrum von Menschen zu helfen, sich selbst zu schützen."

Dr. Joan Butterton, Vice President of Global Clinical Development for Infectious Diseases der Merck Research Laboratories, sagte: "Trotz der anerkannten Fortschritte bei der Beendigung der HIV-Epidemie sind 2019 weltweit noch 1,7 Millionen Menschen mit HIV infiziert, was zeigt, dass mehr Innovation erforderlich ist, um die zunehmende Belastung durch Infektionen zu verringern. Die Daten, die wir auf der HIVR4P-Konferenz angekündigt haben, unterstützen die Verwendung von Islatravir als monatliches orales PrEP-Regime in der Phase-3-IMPOWER-Studie, die in verschiedenen Populationen und Regionen eingeschrieben sein wird. Das Ziel besteht darin, eine neue HIV-1-Infektionspräventionsstrategie für Menschen bereitzustellen, die möglicherweise mit HIV infiziert sind, aber derzeit kein PrEP-Programm zur Verfügung haben."

Im November 2020 haben Merck und die Bill & Melinda Gates Foundation (Bill & Melinda Gates Foundation) eine Kooperation erreicht: Die Stiftung wird Mittel bereitstellen, um 2021 eine wichtige dreiphasige Studie IMPOWER 22 ins Leben zu rufen. Bei Frauen und jugendlichen Mädchen mit hohem Risiko für eine HIV-1-Infektion in Afrika südlich der Sahara wurde die monatliche orale präexpositionsprophylaktische (PrEP) Auswahl von Islatravir untersucht. Derzeit treten mehr als die Hälfte der hiv-Neuinfektionen weltweit in Afrika südlich der Sahara auf, und Fast 60 % der Neuinfektionen in der Region sind Frauen.

Chemische Struktur von Islatravir (MK-8591) (Bildquelle: medchemexpress.cn)

In der laufenden Phase 2a randomisierte, doppelblinde, parallele Zuweisung, Placebo-kontrollierte, multi-Center-Studie, Probanden werden zufällig zugeordnet (2:2:1) zu 3 monatlichen oralen Behandlungsgruppen: Islatravir 60mg, Islatravir 120mg, Placebo. Die Probanden erhielten während der 24-wöchigen blinden Behandlungsphase einmal im Monat Islatravir oder Placebo, gefolgt von der 12-wöchigen Blinding-Behandlungsphase (der Sponsor wird nach dieser Zeit für die halbzeitige Sicherheitsbewertung entblindet) und in der Islatravir-Gruppe wurde eine 32-wöchige, nicht blinde Nachbeobachtung durchgeführt, um die Merkmale der letzten Eliminationsphase zu charakterisieren. Analyse von Sicherheits-, Verträglichkeits- und PK-Ergebnisindikatoren.

Während der Zwischendatenanalyse wurden 76,8% (n=192/250) der geplanten Probanden nach dem Zufallsprinzip der Dosing zugeordnet. Von diesen Probanden waren 32,8% (n=63/192) männlich, 67,2% (n=129/192) weiblich, 30,2% (n=58/192) waren schwarz oder afroamerikanisch und 16,1% (N=31/192) hispanisch oder lateinamerikanisch. Bei der Überprüfung der geblendeten Sicherheitsdaten waren die meisten unerwünschten Ereignisse (AE) mild oder mäßig, und die häufigsten (in >4% der Probanden berichteten) waren Kopfschmerzen (7,3%), Durchfall (5,7 %), Übelkeit (4,7 %), Bauchschmerzen (4,2 %) Infektion der oberen Atemwege (4,2%). Zwei Probanden setzten das Medikament aufgrund von unerwünschten Ereignissen derzeit als potenziell drogenbedingt klassifiziert, einschließlich Fremdkörper-Gefühl im Hals (mild) und Hautausschlag und Juckreiz (mäßig).

Die vorläufige PK-Analyse der Konzentration von Islatravirtriphosphat (die aktive Form von Islatravir) in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) zeigte, dass die Trogkonzentration (der niedrigste Wert zwischen den Dosen) nach einer monatlichen Dosis von 60 mg oder 120 mg immer noch höher war als die vorab festgelegte PK-Schwelle zur Prävention von HIV-1 0,05 pmol/10 der 6. Leistung PBMC. Islatravir PK zeigte eine ungefähr lineare Dosis proportionale Beziehung bei den beiden Studiendosen. Eine vorläufige PK-Analyse des Schleimhautgewebes (Rektum, Gebärmutterhals und/oder Vagina), die von einer Gruppe von Studienpersonen (n=54) gewonnen wurde, zeigte, dass Islatravir schnell und kontinuierlich im beprobten Gewebe verteilt war. Diese laufende Phase-2a-Studie wurde alle eingeschrieben, und die Hauptanalyse des vollständigen Datensatzes wird voraussichtlich bis Ende 2021 verfügbar sein.