Mercks / Bayers erstes sGC-Stimulans Vericiguat wurde von der US-amerikanischen FDA vorrangig geprüft!

Merck& Co gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den neuen Arzneimittelantrag (NDA) von Vericiguat&akzeptiert und eine vorrangige Überprüfung gewährt hat. Die NDA versucht, Vericiguat in Kombination mit anderen Medikamenten gegen Herzinsuffizienz für Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zuzulassen, um das Risiko eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung nach Herzinsuffizienz nach verschlimmernden Herzinsuffizienzereignissen zu verringern. Die FDA hat das Zieldatum des Prescription Drug User Fees Act (PDUFA) auf den 20. Januar 2021 festgelegt. Anfang Juni dieses Jahres reichte Bayer Anträge auf Vericiguat-Listung in der Europäischen Union und in Japan ein.

Vericiguat wurde gemeinsam von Merck und Bayer entwickelt. Die beiden Parteien haben im Oktober 2014 eine weltweite Zusammenarbeit zur Entwicklung von sGC-Regulierungsbehörden geschlossen. Vericiguat ist ein oraler, einmal täglicher, erstklassiger Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Obwohl sGC für die Funktion von Blutgefäßen und Herz wichtig ist, führt eine unzureichende sGC-Stimulation bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer beeinträchtigten Verfügbarkeit von Stickoxid (NO) zu einer Herz- und Gefäßfunktionsstörung. Bei der Behandlung von Herzinsuffizienz ist Vericiguat ein wegweisender sGC-Stimulator in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung.

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) war früher als systolische Herzinsuffizienz bekannt, die durch eine beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens gekennzeichnet ist, Blut während der Systole angemessen auszustoßen. Etwa 40-50% der Patienten mit Herzinsuffizienz haben HFrEF. Jedes Jahr erfahren ungefähr 30% der Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz eine Verschlechterung des Zustands, die durch fortschreitende Symptome und / oder kürzlich aufgetretene Herzinsuffizienzereignisse gekennzeichnet ist. Etwa die Hälfte der Patienten mit einer Verschlechterung des chronischen HFrEF wird innerhalb von 30 Tagen nach einer Verschlechterung des Zustands ins Krankenhaus eingeliefert, und es wird geschätzt, dass ein Fünftel der Patienten mit einer Verschlechterung der chronischen HFrEF innerhalb von zwei Jahren sterben wird.

Vericiguat-Molekülstrukturformel (Bildquelle: medchemexpress.com)

Diese Anwendung basiert auf den positiven Ergebnissen der Phase-III-VICTORIA-Studie. Die Forschungsergebnisse wurden auf der jährlichen wissenschaftlichen Tagung des American College of Cardiology / dem virtuellen Weltkongress für Kardiologie (ACC.20 / WCC Virtual) im März dieses Jahres bekannt gegeben und in der internationalen Top-Fachzeitschrift&"New England Journal of" veröffentlicht Medicine" (NEJM). Der Titel des Artikels lautet: Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion.

Es ist erwähnenswert, dass VICTORIA die erste zeitgenössische Ergebnisstudie ist, die speziell auf Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion< 45%)="" nach="" sich="" verschlechternden="" ereignissen="" abzielt.="" die="" daten="" zeigten,="" dass="" eine="" tägliche="" dosis="" von="" vericiguat="" in="" einer="" dosis="" von="" 10="" mg="" einmal="" täglich="" in="" kombination="" mit="" verfügbaren="" medikamenten="" gegen="" herzinsuffizienz="" das="" relative="" risiko="" zusammengesetzter="" endpunkte="" für="" krankenhausaufenthalte="" mit="" herzinsuffizienz="" und="" kardiovaskulären="" tod="" nach="" einem="" sich="" verschlechternden="" ereignis="" im="" vergleich="" zu="" placebo="" signifikant="" verringerte="" (="" p="0,019)" reduziert="" sich="" das="" absolute="" risiko="" um="" 4,2="" 100="">

Bei vielen Patienten mit Herzinsuffizienz können sich verschlechternde Ereignisse zu einer Verschlechterung des Zustands und einer schlechten Prognose führen. Leider sterben etwa 50% der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose. Die VICTORIA-Studie ist die erste positive zeitgenössische Outcome-Studie, die speziell auf eine Population von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz abzielt, bei denen zuvor eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz, eine Verringerung der Ejektionsfraktion und Symptome aufgetreten sind. Die Forschungsergebnisse haben neue Möglichkeiten für die Behandlung chronischer Herzinsuffizienz eröffnet.

Dr. Roy Baynes, Senior Vice President und Leiter der globalen klinischen Entwicklung, Chief Medical Officer des Merck Research Laboratory, sagte:" Diese Anwendung basiert auf Mercks Engagement für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Förderung der Herz-Kreislauf-Forschung, um die Langzeit- Begriff Erbe ungedeckter medizinischer Bedürfnisse Oben. Wir freuen uns darauf, mit der US-amerikanischen FDA zusammenzuarbeiten, um die neuen Arzneimittelanwendungen von vericiguat zu überprüfen."

VICTORIA ist eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Doppelblind-Phase-III-Parallelgruppenstudie, die in mehr als 600 klinischen Zentren in 42 Ländern weltweit durchgeführt wurde. Insgesamt 5.050 Patienten mit sich verschlechternden Herzinsuffizienzereignissen und Ejektionsfraktionen wurden eingeschlossen. Weniger als 45% der Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz. In der Studie erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip einmal täglich Vericiguat (titriert auf 10 mg, n=2526) oder Placebo (n=2524), während sie verfügbare Medikamente gegen Herzinsuffizienz erhielten. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu kürzlich durchgeführten Studien zur Prognose von Herzinsuffizienz ist die jährliche Placebo-Ereignisrate für den primären Endpunkt mehr als doppelt so hoch und der Ausgangswert der klinischen Marker für die Krankheitsprognose (NT-proBNP) zweimal höher, wodurch diese Patienten häufiger auftreten Risiko eines Krankenhausaufenthaltes oder Todes hoch.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichte: In Kombination mit verfügbaren Medikamenten gegen Herzinsuffizienz reduzierte eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Vericiguat das kombinierte Risiko für Krankenhausaufenthalte mit Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Tod nach einem sich verschlechternden Ereignis um 10%. verglichen mit Placebo (relative Risikominderung: HR=0,90, 95% CI: 0,82–0,98, p=0,019); absolute Risikominderung [ARR]: 4,2 / 100 Patientenjahre).

Dieser Effekt war in den meisten vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich Patienten, die Entresto (Sacubitril / Valsartan, Valsartan) erhielten oder nicht erhielten. Der NT-proBNP-Ausgangswert und das Alter hängen mit dem Behandlungseffekt zusammen. In dieser Studie zeigten die Daten, dass die meisten Patienten mit NT-proBNP im unteren Quartilbereich und Patienten unter 75 Jahren einen größeren Nutzen haben könnten.

In der NT-proBNP-Basisanalyse wurden die Patienten in 4 Quartile unterteilt. Der Gesamtnutzen der Behandlung wird von Patienten in den unteren 3 Quartilen bestimmt, bei denen die relative Risikominderung für den primären zusammengesetzten Endpunkt zwischen 18 und 27% liegt.

In der Studie wurde Vericiguat gut vertragen und stimmte mit dem in der vorherigen Vericiguat-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der Vericiguat-Gruppe und der Placebo-Gruppe war ähnlich (32,8% gegenüber 34,8%), und die Vericiguat-Gruppe war symptomatisch niedrig Blutdruck (9,1% gegenüber 7,9%) und Synkope (4,0% gegenüber 3,5%) waren häufiger als die Placebogruppe, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant.