Terlipressin wurde vom US-amerikanischen FDA-Expertenkomitee zugelassen!

Mallinckrodt ist ein globales Spezialpharmaunternehmen mit Hauptsitz in Großbritannien. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass das Beratungsgremium für kardiovaskuläre und renale Arzneimittel (CRDAC) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) (8 Stimmen, 7 Gegenstimmen) für die Empfehlung der Zulassung von Terlipressin (Terlipressin) zur Behandlung gestimmt hat1 Erwachsene Patienten mit Typ Hepatorenal Syndrom (HRS-1).

Obwohl die Empfehlungen des beratenden Ausschusses nicht bindend sind, wird die FDA die Empfehlungen des Ausschusses im Rahmen der Überprüfung des New Drug Application (NDA) berücksichtigen. Die FDA hat das Zieltermin für das Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) von Terlipressin&auf den 12. September 2020 festgelegt.

Wenn es zugelassen wird, wird Terlipressin das erste Medikament in den USA sein, das erwachsene Patienten mit HRS-1 behandelt. Zuvor gewährte die FDA den Terlipressin Fast Track Status (FTD) und den Orphan Drug Status (ODD).

Chemische Struktur von Terlipressin (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Das Hepatorenale Syndrom (HRS) ist eine schwerwiegende Komplikation, die bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung wie Zirrhose mit Aszites, akutem Leberversagen und alkoholischer Hepatitis auftritt, wobei Nierenfunktionsstörungen die Hauptmanifestation sind. Das Typ-1-Hepatorenal-Syndrom (HRS-1) ist ein akutes, lebensbedrohliches Syndrom, das bei Patienten mit Leberzirrhose ein schnell fortschreitendes akutes Nierenversagen verursacht. Ohne Behandlung beträgt die mediane Überlebenszeit der Krankheit etwa 2 Wochen. Die Sterblichkeitsrate übersteigt 80% innerhalb von 3 Monaten. In den USA betrifft HRS-1 jedes Jahr 30.000 bis 40.000 Patienten, und es gibt derzeit keine zugelassene medikamentöse Therapie für HRS-1.

Terlipressin ist ein starkes Vasopressin-Analogon, das selektiv auf V1-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen von Arteriolen wirkt. In den USA und Kanada wird das Medikament zur Behandlung von HRS-1 untersucht. Terlipressin wurde für die Verwendung außerhalb der USA und Kanadas zugelassen.

Steven Romano, MD, Executive Vice President und Chief Scientific Officer von Mallinckrodt, sagte:" Wir freuen uns sehr, dass der Beratende Ausschuss für die Zulassung von Terlipressin gestimmt und das Potenzial von Terlipressin unterstützt hat, HRS-1-Patienten einen klinischen Wert zu verleihen Die Vereinigten Staaten. Wir haben erkannt, dass die klinische Herausforderung der Behandlung dieser komplexen Krankheit bei einer so kritisch kranken Patientenpopulation. Wir sind bestrebt, eng mit der FDA zusammenzuarbeiten, um die Überprüfung voranzutreiben."

Francois Durand, MD, Vertreter des International Club of Ascites (ICA), sagte: „Terlipressin in Kombination mit Albumin ist in vielen anderen Ländern, in denen Terlipressin zugelassen ist, der empfohlene Standard für die Behandlung von HRS-1. HRS-1 ist der letzte. Als eine der schwerwiegendsten Komplikationen einer Lebererkrankung im Endstadium ist die Zustimmung des beratenden Ausschusses eine große Ermutigung für Patienten in den Vereinigten Staaten, die dringend einer Behandlung bedürfen."

Die New Drug Application (NDA) dieses Arzneimittels basiert teilweise auf den Ergebnissen der Phase-III-CONFIRM-Studie (NCT02770716). Dies ist die größte prospektive Studie, die jemals für HR-1-Patienten durchgeführt wurde (n=300), und sie ist auch das Ergebnis einer 17-jährigen kontinuierlichen Entwicklung von Terlipressin für die Vermarktung in den USA und Kanada. Die vorläufigen Ergebnisse der Studie wurden auf der Jahrestagung 2019 der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bekannt gegeben. Verglichen mit der Placebo + -Albumin-Behandlungsgruppe war die Verschlechterung der Nierenfunktion in der Terlipressin-Behandlungsgruppe signifikant umgekehrt, die Remission hielt an und die frühe Nierenersatztherapie (RRT) reduzierte den Bedarf.

In der CONFIRM-Studie wurden strenge Kriterien zur Definition von HRS-1 angewendet. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zur Placebo + -Albumin-Behandlungsgruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten in der Terlipressin + -Albumin-Behandlungsgruppe eine bestätigte HRS-Umkehrung (VHRSR) erreichte. Der primäre Endpunkt (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR ist definiert als: 2 aufeinanderfolgende Serumkreatinin [SCr] -Werte ≤ 1,5 mg / dl, mindestens 2 Stunden vor dem 14. Tag oder vor der Entlassung, nach dem zweiten SCr ≤ 1,5 mg / dl hat das Subjekt mindestens 10 Tage kein Überleben im Falle einer Nierenersatztherapie [RRT].

Darüber hinaus zeigte Terlipressin auch Vorteile in den vier vordefinierten sekundären Endpunkten der Studie, einschließlich: (1) HRS-Umkehrung, definiert als SCr ≤ 1,5 mg / dl vor dem 14. Tag oder vor der Entlassung (Patientenverhältnis: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" eine="" anhaltende="" aufrechterhaltene="" hrs-umkehrung="" ist="" definiert="" als="" aufrechterhaltung="" einer="" hrs-umkehrung="" innerhalb="" von="" 30="" tagen="" ohne="" rrt="" dialyse="" (patientenverhältnis:="" 31,7%="" gegenüber="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-umkehrung="" in="" der="" untergruppe="" des="" systemischen="" entzündungsreaktionssyndroms="" (sirs)="" (anteil="" der="" patienten:="" 33,3%="" gegenüber="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" bestätigen="" sie="" vor="" dem="" 30.="" tag="" die="" hrs-umkehrung="" ohne="" hrs-rezidiv="" (anteil="" der="" patienten:="" 24,1%="" gegenüber="" 15,8%,="" p="">

In Bezug auf die Sicherheit waren die unerwünschten Ereignisse (AE) der beiden Gruppen ähnlich. 65% (n=130) der Patienten in der Terlipressin-Behandlungsgruppe hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und 60,6% (n=60) in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Atemversagen (10% gegenüber 3%) und Bauchschmerzen (5% gegenüber 1%).