Merck-Tepotinib: Der weltweit erste MET-Inhibitor hat eine starke Wirkung bei der Behandlung von Patienten mit MET-Exon-14-Sprungmutationen

Kürzlich wurden im New England Journal die positiven Ergebnisse einer wichtigen einarmigen Phase-II-VISION-Studie (NCT02864992) veröffentlicht, in der das zielgerichtete Krebsmedikament Tepotinib von Merck KGaA&zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) untersucht wurde der Medizin (NEJM). Tepotinib ist ein hochselektiver MET-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren Tumoren Mutationen aufweisen, die das Überspringen von Exon 14 des MET-Gens (METex14) verursachen.

In Bezug auf die Überwachung wurde Tepotinib im März dieses Jahres in Japan zugelassen und wurde zum weltweit ersten oralen MET-Hemmer von GG. Die Indikationen sind: Behandlung von nicht resezierbaren, fortgeschrittenen oder wiederkehrenden NSCLC-Patienten mit übersprungenen Änderungen von METex14. Derzeit wird Tepotinib von der US-amerikanischen FDA vorrangig geprüft und hat zuvor die Breakthrough Drug Designation (BTD) erhalten.

Die chemische Struktur von Tepotinib (Bildquelle: Chemicalbook.com)

Bei NSCLC-Patienten treten Spleißstellenmutationen in etwa 3-4% auf, was zu einem Transkriptionsverlust im Exon 14 des onkogenen Treibergens MET führt. In der VISION-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepotinib bei dieser Patientenpopulation bewertet. In der Studie erhielten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, bei denen bestätigt wurde, dass sie Änderungen an METex14 überspringen, eine Tepotinib-Monotherapie (500 mg einmal täglich). Der primäre Endpunkt ist die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten, die einer unabhängigen Überprüfung unterzogen wurden und mindestens 9 Monate lang nachbeobachtet wurden. Die Remissionsrate wurde basierend darauf analysiert, ob durch Flüssigbiopsie (LBx) oder Gewebebiopsie (TBx) METex14-Sprungänderungen festgestellt wurden.

Bis zum 1. Januar 2020 wurden insgesamt 152 Patienten mit Tepotinib behandelt, und 99 Patienten wurden mindestens 9 Monate lang nachuntersucht. In der kombinierten Biopsiegruppe (LBx oder TBx) betrug die durch die unabhängige Überprüfung ermittelte ORR 46% (95% CI: 36-57) und die mittlere Ansprechdauer (DOR) 11,1 Monate (95% CI: 7,2) -NE). Unter 66 Patienten in der LBx-Biopsiegruppe betrug die ORR 48% (95% CI: 36-61), und bei den 60 Patienten in der TBx-Biopsiegruppe betrug die ORR 50% (95% CI: 37-63). und es gab 27 Patienten Positive Ergebnisse wurden basierend auf 2 Biopsiemethoden erhalten.

Der Forscher bewertete und bestimmte die ORR mit 56% (95% CI: 45-66), und die Remissionsrate war unabhängig von der vorherigen Behandlung für fortgeschrittenen oder metastasierten Lungenkrebs ähnlich. In dieser Studie glaubte der Forscher, dass die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen 3. Grades im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tepotinib 28% betrug, einschließlich peripherer Ödeme (7%). Unerwünschte Ereignisse führten bei 11% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Tepotinib.

Weltweit ist Lungenkrebs mit 2 Millionen Diagnosen und 1,7 Millionen Todesfällen pro Jahr die häufigste Krebsart und die häufigste Ursache für Krebstodesfälle. Änderungen im MET-Signalweg (einschließlich des Überspringens von Mutationen im MET-Exon 14 und der MET-Amplifikation) wurden bei vielen Krebsarten, einschließlich NSCLC, gefunden, die mit tumoraggressivem Verhalten und schlechter klinischer Prognose zusammenhängen. Es wird geschätzt, dass bei 3-5% der NSCLC-Patienten Veränderungen im MET-Signalweg auftreten.

Tepotinib ist ein oraler MET-Kinase-Inhibitor, der in Merck gefunden wird. Es kann MET- (Gen-) Veränderungen stark und hochselektiv hemmen, einschließlich MET-Exon-14-Sprungmutation, MET-Amplifikation oder MET-Protein-Überexpression. Das onkogene Signal von MET kann die Prognose von Patienten mit aggressiven Tumoren verbessern, die diese spezifischen MET-Veränderungen tragen. Neben NSCLC evaluiert Merck aktiv Tepotinib in Kombination mit neuen Therapien für andere Tumorindikationen.

Im Mai dieses Jahres hat Novartis' Der MET-Inhibitor Tabrecta (Capmatinib) erhielt von der US-amerikanischen FDA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von metastasierten NSCLC-Patienten mit METex14-Sprungmutationen, einschließlich Erstlinienpatienten (naiv) und zuvor behandelten (behandelten) Patienten, unabhängig von der Art der vorherigen Behandlung.

Es ist erwähnenswert, dass Tabrecta die erste von der US-amerikanischen FDA zugelassene Behandlung für metastasierten metastasierten NSCLC von METex14 ist. In klinischen Studien betrug die Gesamtansprechrate (ORR) von Tabrecta bei therapienaiven und behandelten Patienten mit METex14-Mutationen 68% bzw. 41%.

In China wurde Ende Juli dieses Jahres der MET-Hemmer Savolitinib von Hutchison Medicine in die vorrangige Überprüfung durch die National Food and Drug Administration aufgenommen. Das Medikament wird zur Behandlung von NSCLC-Patienten mit METex14-Skip-Änderungen verwendet. Dies ist die weltweit erste neue Arzneimittelanwendung für Volitinib und die erste neue Arzneimittelanwendung für selektive MET-Inhibitoren in China.

Daten aus der klinischen Phase-II-Studie (NCT02897479), die auf der ASCO-Jahrestagung im Jahr 2020 angekündigt wurde, zeigten, dass bei Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit von Volitinib bei der Behandlung der METex14-Skip-Mutation NSCLC die objektive Ansprechrate (ORR) 49,2% und die Krankheit betrug Kontrollrate (DCR)) betrug 93,4% und die Remissionsdauer (DOR) betrug 9,6 Monate.