Nature Sub-Journal: PI3K-Inhibitoren stehen kurz vor einem großen Ausbruch

Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) ist bei Krebs und Immunerkrankungen weit verbreitet überaktiviert, was die Menschen dazu veranlasst, sich der Entwicklung therapeutischer PI3K-Inhibitoren zu widmen. Obwohl es Probleme wie schlechte Arzneimittelverträglichkeit und Arzneimittelresistenz gibt, wurden einige PI3K-Inhibitoren für die Vermarktung zugelassen, und Dutzende von subtypselektiven und individuellen pan-PI3K-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Entwicklungsphase. Es wird erwartet, dass es in Zukunft mehr geben wird. Mehrere PI3K-Inhibitoren wurden eingeführt. Wir sagen voraus, dass der Bereich der PI3K-Inhibitoren eine große Explosion einleiten wird, und es wird erwartet, dass Blockbuster-Medikamente auf den Markt kommen.

Das Nature Sub-Journal veröffentlichte einen Überblick über die Forschung zu PI3K-Inhibitoren, fasste wichtige Erkenntnisse der klinischen Forschung zusammen, um die weitere Anwendung von PI3Kα- und PI3Kδ-Inhibitoren zu fördern, und fasste die Erkenntnisse und zukünftigen Möglichkeiten auf diesem Gebiet zusammen. Neben der gezielten Bekämpfung von Krebszellen zeigen neue Erkenntnisse das Potenzial von PI3K-Inhibitoren in der Krebsimmuntherapie. Dieser Artikel gibt einen Überblick über wichtige Erkenntnisse der klinischen Forschung zur Förderung der weiteren Anwendung von PI3Kα- und PI3Kδ-Inhibitoren und fasst die Lehren und zukünftigen Möglichkeiten in diesem Bereich zusammen.

Phosphatidylinositid-3-Kinasen (PI3K) ist eine intrazelluläre Phosphatidylinositol-Kinase, die sowohl Phosphatidylinositol-Kinase-Aktivität als auch Serin/Threonin (Ser/Thr)-Kinase-Aktivität aufweist.

PI3K kann in drei Kategorien eingeteilt werden, von denen die am häufigsten untersuchte der I-Typ PI3K ist. Dieser PI3K-Typ ist ein Heterodimer, das aus einer regulatorischen Untereinheit p85 und einer katalytischen Untereinheit p110 (kodiert durch das PIK3CA-Gen) besteht. Es gibt vier Arten von katalytischen Untereinheiten: α, β, δ und γ. Von diesen entsprechen α, β und den regulatorischen Untereinheiten von p85α, p85β oder p55; und entsprechen den regulatorischen Untereinheiten von p101 und p84/87. Die regulatorische Untereinheit besitzt die SH2-Domäne, die die intrazelluläre Kinasedomäne von RTKs erkennen und die Aktivierung der katalytischen Untereinheit p110 auslösen kann.

In In-vitro- und Xenotransplantat-Tumormodellstudien wurde festgestellt, dass PI3K-Inhibitoren eher eine antiproliferative Wirkung auf Krebszellen als eine Zytotoxizität haben; Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass PI3K-Inhibitoren Tumorzellen und Tumorstroma, die Angiogenese und das Immunsystem beeinflussen können. Die kombinierte Wirkung führt zum Absterben von Krebszellen.

Neue Beweise zeigen, dass PI3K-Inhibitoren keine kontinuierliche Verabreichung erfordern. Die intermittierende Verabreichung wird nicht nur besser vertragen, sondern kann auch als Anti-Krebs-Methode wirksamer sein.

Die Verträglichkeit von PI3K-Inhibitoren ist nach wie vor ein Problem. Zu den unerwünschten Ereignissen zählen Hyperglykämie, Durchfall, immunvermittelte Toxizität und Infektionen. Die Verbesserung der Selektivität von PI3K-Isomeren wird der Schlüssel zur Weiterentwicklung solcher Inhibitoren sein.

Für PI3Kα-Inhibitoren wird eine Schlüsselentwicklung die Bestimmung besser verträglicher Medikamentendosen auf Basis einer Kombinationstherapie sein, um die Sensitivität von Brustkrebs zu erhöhen.

Die biologische Funktion von PI3Kδ ist komplizierter als erwartet. Hemmung von PI3Kδ in vivo unter Beobachtung des Phänomens der Immunaktivierung und Immunsuppression, das eine Herausforderung für die langfristige Hemmung von PI3Kδ zur Behandlung von Entzündungen und Autoimmunerkrankungen darstellt. Derzeit ist nicht vollständig klar, ob diese Nebenwirkungen durch Verbindungen verursacht werden, die andere PI3K-Subtypen wie PI3Kγ hemmen.

Derzeit werden PI3Kδ-Inhibitoren hauptsächlich bei der Behandlung verschiedener Krebsarten einschließlich B-Zell-Malignomen und soliden Tumoren eingesetzt. Die Funktion von PI3Kδ bei malignen B-Zell-Erkrankungen wurde bestätigt, aber aufgrund ihrer Toxizität werden PI3Kδ-Inhibitoren als Behandlungsoption für andere neue Medikamente und/oder Chemotherapieversagen positioniert.

Ein spannendes Studienergebnis bei CLL-Patienten ist, dass durch unerwünschte Ereignisse verursachte Behandlungsunterbrechungen keinen negativen Einfluss auf die klinische Wirkung hatten und sogar das Gesamtüberleben verbesserten. Wir spekulieren, dass zumindest einige unerwünschte Ereignisse Anzeichen für die Induktion von Immunreaktionen des Wirts sind, die als Antitumor-Immunwirkung verwendet werden können.