Orale GnRH-Rezeptor-Antagonist-Relugolix-Verbindungstabletten: Menorrhagie und Schmerzen signifikant verbessern!

Pfizer und Myovant Sciences gaben kürzlich bekannt, dass sie zwei Phase-3-Studien mit Relugolix-Verbindungstabletten (Relugolix 40 mg, Östradiol 1,0 mg, Norethindronacetat 0,5 mg) einmal täglich bei der Behandlung weiblicher Uterusmyome (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) evaluieren werden. Die Ergebnisse wurden im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Wie bereits erwähnt, erreichten diese beiden Studien den primären Endpunkt der Remissionsrate bei Menstruationsverlust und gleichzeitig 6 der 7 wichtigsten sekundären Endpunkte. Relugolix-Verbindungstabletten behielten auch eine mit Placebo vergleichbare Knochendichte bei, die 24 Wochen betrug. Ein Teil der Sicherheit ist gut verträglich.

Die beiden häufigsten Symptome von Uterusmyomen sind Menorrhagie (HMB) und Schmerzen. Relugolix-Tabletten werden einmal täglich oral eingenommen und werden derzeit von US-amerikanischen und europäischen Aufsichtsbehörden zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome im Zusammenhang mit Uterusmyomen bei Frauen geprüft. In den USA ist der Zieldatum des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) der 1. Juni 2021. Wenn dies genehmigt wird, bieten Relugolix-Verbindungstabletten einen täglichen Behandlungsplan für Frauen mit Uterusmyomen.

Das Phase-III-LIBERTY-Projekt für Uterusmyome umfasst zwei länderübergreifende, sich wiederholende klinische Phase-III-Studien (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Weibliche Patienten mit Uterusmyomen mit Menorrhagie wurden eingeschlossen, und Relugolix-Verbindungstabletten wurden für eine Behandlungsdauer von 24 Wochen bewertet. Geeignete Patienten, die zwei Studien abgeschlossen haben, haben die Möglichkeit, an einer positiven Studie zur Verlängerung der Behandlung teilzunehmen. In der Verlängerungsstudie erhalten alle Patienten eine 28-wöchige Behandlung mit Relugolix-Verbindungstabletten, dh die gesamte Behandlungsdauer beträgt 52 Wochen. Ziel ist es, die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Nach Ablauf der gesamten 52-wöchigen Behandlungsdauer können berechtigte Patienten an der zweiten 52-wöchigen Studie zum zufälligen Entzug teilnehmen, die darauf abzielt, 2-Jahres-Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Relugolix-Verbindungstabletten bereitzustellen und die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie zu bewerten. In allen Studien wurde das Ansprechen auf die Behandlung wie folgt definiert: Gemessen mit der alkalischen Hämoglobinmethode nahm der Menstruationsblutverlust während der letzten 35 Behandlungstage gegenüber dem Ausgangswert um 80 ml ab und gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 50% ab.

Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die LIBERTY 1- als auch die LIBERTY 2-Studie den primären Endpunkt erreichten (p< 0,0001):="" (1)="" in="" der="" 24.="" behandlungswoche="" erfüllten="" 73,4%="" und="" 71,2%="" der="" patienten,="" die="" relugolix-verbindungstabletten="" erhielten,="" das="" ansprechen="" standard="" und="" erhielt="" komfort="" 18,9%="" und="" 14,7%="" (beide="">< 0,001)="" der="" mit="" medikamentöser="" therapie="" behandelten="" patienten;="" (2)="" in="" beiden="" studien="" verringerte="" sich="" der="" menstruationsblutverlust="" von="" patienten,="" die="" mit="" relugolix-tabletten="" behandelt="" wurden,="" im="" durchschnitt="" um="" 84,3%="" gegenüber="" dem="" ausgangswert=""><>

In 2 Studien erreichten 6 der 7 wichtigsten sekundären Endpunkte, die in Woche 24 gemessen wurden, statistische Signifikanz, einschließlich: durchschnittliche Reduktion des Menstruationsblutverlusts, Amenorrhoe, Schmerzreduktion bei Frauen mit Grundschmerz, Blutung und Beckenbeschwerden Skala Verbesserte Scores, reduziertes Uterusvolumen ( alle p< 0,001="" im="" vergleich="" zu="" placebo)="" und="" verbesserte="" anämie="" bei="" frauen="" mit="" anämie="" zu="" studienbeginn="" (alle="">< 0,05="" im="" vergleich="" zu="" placebo).="" darüber="" hinaus="" berichteten="" frauen,="" die="" relugolix-tabletten="" erhielten,="" bei="" etwa="" 50%="" der="" frauen="" mit="" mittelschweren="" bis="" starken="" schmerzen="" bei="" der="" basisuntersuchung="" von="" leichten="" bis="" keinen="" schmerzen="" während="" der="" letzten="" 35="" behandlungstage.="" der="" anteil="" der="" frauen,="" die="" in="" den="" letzten="" 35="" behandlungstagen="" leichte="" bis="" keine="" schmerzen="" berichteten,="" war="" signifikant="" höher="" als="" der="" der="" placebogruppe="" (2="" punkte).="" forschung:="" 43%="" gegenüber="" 10%,="" 47%="" gegenüber="" 17%)="" bzw.="">< 0,001).="" in="" beiden="" studien="" wurde="" der="" siebte="" wichtige="" sekundäre="" endpunkt="" der="" verringerung="" des="" myomvolumens="" nicht="">

Die Daten zeigten auch, dass am Ende der beiden Studien die Veränderungen der Knochenmineraldichte der Relugolix-Gruppe und der Placebo-Gruppe vergleichbar waren; Gemäß der Bewertung der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA), der 24-wöchigen Behandlung, der Relugolix-Gruppe und der Placebo-Gruppe ist die Verteilung der Veränderungen der Knochendichte (einschließlich Ausreißer) ähnlich. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse in der Relugolix- und der Placebo-Gruppe ist ebenfalls vergleichbar (62% gegenüber 66%, 60% gegenüber 59%), einschließlich Hitzewallungen (11% gegenüber 8%, 6% gegenüber 4%). In diesen beiden Studien trat in der Relugolix-Gruppe keine Schwangerschaft auf.

Die Open-Label-Studie erreichte auch den primären Endpunkt: Nach einem Jahr Behandlung betrug die Ansprechrate in der Relugolix-Gruppe 87,7%, was die Dauerhaftigkeit der in LIBERTY 1 und LIBERTY 2 beobachteten Reaktion zeigt weibliche Patienten waren im Vergleich zum Ausgangswert um durchschnittlich 89,9% reduziert. DXA wird alle drei Monate bewertet, und die Veränderungen der Knochendichte während des einjährigen Behandlungszeitraums stimmen mit den Studien LIBERTY 1 und LIBERTY 2 überein. Bei weiblichen Patienten, die ein Jahr lang Relugolix erhielten, lag die Meldungsrate für unerwünschte Ereignisse über 10%, und die einzige Meldungsrate für unerwünschte Ereignisse, die die Placebogruppe überstieg, war das Spülen nach 6 Monaten.

Im Dezember 2020 haben Pfizer und Myovant Sciences eine Kooperationsvereinbarung über 4,2 Mrd. USD zur Entwicklung und Vermarktung von Relugolix in den USA und Kanada für den Bereich Onkologie und Frauengesundheit abgeschlossen. Pfizer erhält außerdem das ausschließliche Recht, Relugolix für die Onkologie außerhalb der USA und Kanadas (mit Ausnahme bestimmter asiatischer Länder) zu vermarkten.

Relugolix ist ein oraler Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) -Rezeptorantagonist, der die Produktion von Testosteron in den Hoden hemmt, einem Hormon, das das Wachstum von Prostatakrebszellen stimuliert. Darüber hinaus kann Relugolix auch die Produktion von Ovarialöstradiol reduzieren, indem es GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse blockiert. Es ist bekannt, dass dieses Hormon das Wachstum von Uterusmyomen und die Endometriose stimuliert.

relugolix wurde von Takeda entwickelt und Myovant Sciences (ein von Roivant und Takeda gegründetes Unternehmen) erhielt im Juni 2016 die exklusive globale Lizenz mit Ausnahme von Japan und anderen asiatischen Ländern. In Japan wurde Relugolix im Januar 2019 zugelassen und unter dem Markennamen Relumina vermarktet, um die folgenden durch Uterusmyome verursachten Symptome zu verbessern: Menorrhagie, Schmerzen im Unterleib, Schmerzen im unteren Rückenbereich und Anämie.

Derzeit entwickelt Myovant einmal täglich orale Relugolix-Tabletten (120 mg) zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Am 18. Dezember 2020 wurde Orgovyx (Relugolix, 120 mg Tabletten) von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen.

Es ist erwähnenswert, dass Orgovyx der erste und einzige orale GnRH-Rezeptorantagonist ist, der von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen wurde. Das Medikament wurde im Rahmen des Prioritätsprüfungsverfahrens zugelassen. In der Phase-3-HERO-Studie hatte die Relugolix-Behandlung eine Remissionsrate von 96,7%, was signifikant besser war als die von Leuprolidacetat (88,8%), während das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse (MACE) um 54% gesenkt wurde.

Darüber hinaus entwickelt Myovant einmal täglich orale Relugolix-Verbindungstabletten (Relugolix 40 mg, Östradiol 1,0 mg, Norethindronacetat 0,5 mg) zur Behandlung von weiblichen Uterusmyomen und Endometriose. Derzeit werden Relugolix-Verbindungstabletten zur Behandlung von weiblichen Uterusmyomen von der US-amerikanischen FDA geprüft. Der geplante Wirktermin ist der 1. Juni 2021. Relugolix-Verbindungstabletten zur Behandlung von Endometriumkarzinom werden voraussichtlich im ersten Halbjahr 2021 einen neuen Arzneimittelantrag bei der US-amerikanischen FDA einreichen.