Pfizer PF-06939926 Neueste Daten: Proteinstabile Expression, dauerhafte Verbesserung der Muskelfunktion

Pfizer veröffentlichte kürzlich die neuesten klinischen Daten der klinischen Phase-Ib-Studie zur Gentherapie mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) auf der virtuellen Tagung der Jahrestagung der American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Vorläufige Daten von 9 ambulanten DMD-Jungen zeigen, dass die intravenöse Infusionstherapie PF-06939926 eine gute Sicherheit aufweist, die Wirksamkeit fördert und überschaubare Sicherheitsereignisse aufweist.

In Bezug auf mehrere Wirksamkeits-Endpunkte, die zum Zeitpunkt von 12 Monaten nach der Infusion gemessen wurden, zeigte die Behandlung mit PF-06939926 dauerhafte und statistisch signifikante Verbesserungen, einschließlich anhaltender Expressionsniveaus von Minidystrophin, wie der NSAA-Score (Polaris Mobile Function Evaluation Scale) zeigt verbessert, was eine bewährte Methode zur Messung der Muskelfunktion ist.

DMD ist eine verheerende und lebensbedrohliche X-chromosomale Krankheit, die durch Mutationen im für Dystrophin kodierenden Gen verursacht wird und für die Aufrechterhaltung der Stabilität und Funktion der Muskelmembran erforderlich ist. DMD-Patienten' Die Muskelentartung nimmt mit zunehmendem Alter allmählich ab und sie benötigen im Teenageralter Unterstützung im Rollstuhl. Leider sterben diese Patienten normalerweise in ihren Zwanzigern an einer Krankheit. Es wird geschätzt, dass es in den Vereinigten Staaten ungefähr 10 000 bis 12 000 DMD-Patienten gibt.

Dr. Seng Cheng, wissenschaftlicher Leiter der Pfizer-Forschungseinheit für seltene Krankheiten, sagte:" Basierend auf den ermutigenden vorläufigen Wirksamkeitsdaten und kontrollierbaren Sicherheitsereignissen, die in der Phase-Ib-Studie beobachtet wurden, glauben wir, dass wir dem Durchbruch von DMD-Jungen ein Potenzial bringen können Therapie. DMD ist eine verheerende Krankheit mit erheblichen ungedeckten medizinischen Bedürfnissen. Wir bringen das Phase-III-Projekt so schnell wie möglich voran. Nach der behördlichen Genehmigung planen wir, die Behandlung von DMD-Patienten in der Phase-III-Studie in der zweiten Hälfte von 2020 zu beginnen. Unser Projekt hat das Potenzial, die erste Phase-III-Studie zur DMD-Gentherapie unter Verwendung eines Herstellungsverfahrens im kommerziellen Maßstab zu werden. Wenn das Projekt erfolgreich ist, wird diese Produktionskapazität voraussichtlich dazu beitragen, dass wir dieses Medikament nach behördlicher Genehmigung schnell zu den Patienten bringen können."

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere genetische Erkrankung, die durch fortschreitende Muskelentartung und -schwäche gekennzeichnet ist. Die Symptome treten normalerweise früh bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren auf. Diese Krankheit betrifft hauptsächlich Jungen. Muskelschwäche kann bereits im Alter von 3 Jahren auftreten und zuerst die Muskeln der Hüften, des Beckens, der Oberschenkel und der Schultern und dann die Skelettmuskeln der Arme, Beine und des Rumpfes betreffen. Im Teenageralter verlieren Patienten häufig ihre Gehfähigkeit und das Herz und die Atemmuskulatur sind betroffen, was schließlich zum vorzeitigen Tod führt. DMD ist die weltweit häufigste Muskeldystrophie. DMD tritt bei 1 bei 3500-5000 Lebendgeburten auf.

Der erste DMD-Junge, der mit pf-06939926 behandelt wurde

Bildquelle: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 ist ein Kapsid des rekombinanten Adeno-assoziierten Virustyps 9 (AAV 9), das eine verkürzte oder verkürzte Version von trägt das humane Dystrophin-Gen (Minidystrophin), das von einem humanen muskelspezifischen Promotor kontrolliert wird. Da AAV 9 -Kapsid das Potenzial hat, auf Muskelgewebe abzuzielen, wurde es als Träger ausgewählt.

In 2018 startete Pfizer eine multizentrische, offene, nicht zufällige, eskalierende Dosisstudie der Phase Ib für eine einzelne intravenöse Infusion von PF-06939926. Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von PF-06939926. Weitere Ziele sind die Expression und Verteilung von Muskeldystrophieproteinen sowie die Beurteilung von Muskelkraft, -qualität und -funktion.

Die Daten, die bei diesem virtuellen ASGCT-Treffen zur Verfügung gestellt wurden, enthielten die Ergebnisse einer Studie an 9 ambulanten Jungen mit DMD im Alter von 6 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter: 8 Jahre). Von diesen 9 Patienten erhielten 3 1 E 14 Vektorgenom / kg Körpergewicht (vg / kg) (als niedrige Dosis angesehen) als einzelne intravenöse Infusion von PF-06939926, und der andere 6 erhielt 3 E 14 vg / kg (als hohe Dosis angesehen) Einmalige intravenöse Infusion.

Vorläufige Sicherheitsergebnisse:

Der primäre Endpunkt der Phase-Ib-Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von ambulanten DMD-Jungen innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit PF-06939926. Basierend auf den bisherigen Daten gehören Erbrechen, Übelkeit, verminderter Appetit und Fieber zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, von denen vermutet wird, dass sie mit PF-06939926 zusammenhängen (AE, die bei> auftritt; 40% der Patienten). Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante Antidystrophieproteine ​​oder abnormale Leberfunktionen, wie sie durch das tägliche Glukokortikoid-Regime definiert sind.

Von den 9 Patienten wurden 3 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) in den ersten 14 Tagen nach der Dosierung gemeldet, was 1 SAE mehr als Pfizer&# {{4 war }}; s vorheriges Update. Wichtig ist, dass jede SAE vollständig gelöst war und alle Patienten während des letzten klinischen Besuchs eine gute Leistung zeigten. Der erste Fall eines schweren akuten Atemversagens umfasste anhaltendes Erbrechen, das zu Dehydration führte und intravenöse Antiemetika und eine Flüssigkeitsergänzung erforderte. Der zweite Fall von SAE betrifft eine akute Nierenverletzung mit einer atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) -ähnlichen Komplementaktivierung, die eine Hämodialyse und eine Behandlung mit Eculizumab erfordert. Der jüngste Fall von SAE betrifft Thrombozytopenie und eine Aktivierung des aHUS-ähnlichen Komplements, die eine Blutplättchentransfusion und eine Eculizumab-Therapie erfordern. Basierend auf Sicherheitsbeobachtungen während des Forschungsprozesses überarbeitete Pfizer das klinische Forschungsprotokoll und umfasste weitere Überwachungs- und Managementsysteme, die dazu beitrugen, die Intervention und Remission in der dritten SAE zu veranlassen.

Ergebnisse von sekundären und explorativen Endpunkten

Sekundäre Endpunkte klinischer Studien umfassen Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LCMS) zur Messung der Dystrophin-Proteinkonzentration und Immunfluoreszenz zur Messung der Verteilung in Muskelfasern.

(1) Konzentration von Dystrophin-Protein

In gesundem oder&"normalem GG"; Muskeln oder Muskeln ohne bekannte Krankheiten variiert die Konzentration von Dystrophin stark zwischen Proben und Individuen, und es gibt derzeit keinen Industriestandard, um&"normales GG" zu definieren; Ebenen. In der Vergangenheit wurde die Konzentration von Dystrophin-Protein durch Western Blot gemessen. Aufgrund der Einschränkungen dieser Methode nutzte Pfizer seine interne Expertise in der Proteinquantifizierung der Immunaffinitäts-Massenspektrometrie, um eine proprietäre Nachweismethode zur Messung der Proteinkonzentration bei Muskeldystrophie mit einem breiten Dynamikbereich und geringer Variabilität zu entwickeln. Diese neue LCMS-Analysemethode ist eine mit Anti-Peptid-Antikörpern angereicherte Methode zur Analyse der Immunaffinität, Flüssigchromatographie und Tandem-Massenspektrometrie (IA-LCMS / MS), die von Pfizer in präklinischen Spezies und menschlichen Geweben verifiziert wurde und mit US Food and Drug diskutiert wurde Verwaltung (FDA).

Unter Verwendung der LCMS-Analyse wurden normale Dystrophin-Proteinkonzentrationen ermittelt, um Patienten zu vergleichen.' sekundäre Endpunktergebnisse. Diese&"normalen GG"; Die Referenzwerte basieren auf Skelettmuskelbiopsien aus den Proben von 60 Kindern' In der Phase-Ib-Studie zeigten die neuen Ergebnisse der Bizepsbiopsie offener Muskeln bei 3 Patienten in der niedrig dosierten Kohorte, dass der durchschnittliche Prozentsatz an normalem Muskeldystrophieprotein nach 2 Monaten {{{{ 13}}}}. 0%. In der hochdosierten Kohorte betrug der durchschnittliche Prozentsatz an normalem Muskeldystrophieprotein nach 12 Monaten bei 3 Patienten mit 12-Monats-Daten 51. 6%. Es gab signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen vor und nach der Behandlung (p< 0.="" 005="" [n="9]" nach="" 2="" monaten,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" nach="" 12="" monaten).="" der="" nach="" 2="" monaten="" beobachtete="" anstieg="" der="" dystrophinspiegel="" hielt="" normalerweise="" nach="" 12="" monaten="" an,="" und="" 5="" von="" 6="" jungen="" zeigten="" zwischen="" dem="" 2="" monat="" und="" 12="" monatszeitpunkte="">

(2) Verteilung von Muskeldystrophieproteinen

Neue Ergebnisse aus einer offenen Muskelbiopsie von zwei Bizepsdosisstufen unter Verwendung einer aktualisierten digitalen Plattform und einer Analyse unter Verwendung eines neuen quantitativen Bildgebungsalgorithmus, der die Immunfluoreszenz von Dystrophinprotein zeigt, um Muskelfasern von Dystrophin zu exprimieren Proportionalmessung. Unter den 3 Patienten in der Niedrigdosisgruppe betrug der durchschnittliche Prozentsatz positiver Fasern {{{{6}}. 5% bei {{4 }} Monate und 21. {{6}% bei 1 {{6}} Monaten. Unter den 6 Patienten in der Hochdosisgruppe betrug der durchschnittliche Prozentsatz positiver Fasern nach {{4} Monaten 48. 4%. In der Hochdosisgruppe hatten 3 Patienten mit 1 {{6} - Monatsdaten einen durchschnittlichen Prozentsatz an positiven Fasern nach 1 {{6} Monaten von {{3 }} 0. 6%.

(3) Funktionsbewertung

In dieser Studie wird die funktionelle Bewertung als explorativ angesehen, da die Anzahl der in der offenen Studie geplanten Patienten gering ist und das Risiko einer Verzerrung besteht. Die vorläufigen Ergebnisse der Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) wurden jedoch für 6 Patienten erhalten, die mindestens 1 Jahre lang beobachtet wurden, von denen 3 Patienten eine niedrig dosierte PF- erhielten. 06939926 und 3 Patienten erhielten eine hohe Dosis PF-06939926. Obwohl der NSAA-Score für die natürliche Anamnese variabel ist, ist der Score von DMD-Patienten über 6 Jahren normalerweise stabil oder rückläufig, und die Progressionsrate hängt mit dem Alter und der Funktion der Baseline zusammen. Die British Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​berichtet über dieses Modell. Im Vergleich zu den unabhängigen externen Kontrollgruppen-Scores zeigten Patienten in der Pfizer-Phase-Ib-Studie nach einem Jahr eine signifikante funktionelle Verbesserung des NSAA-Scores gegenüber dem Ausgangswert. Die unabhängige externe Kontrollgruppe stammte aus kürzlich durchgeführten klinischen Studien, an denen DMD-Jungen teilnahmen, und wurde speziell nach Alter, Gewicht und Funktion abgeglichen (spezifische Daten: Der mittlere NSAA-Gesamtscore in der externen Placebogruppe verringerte sich um 4 Punkte [N= 61], während sich die Gesamtpunktzahl der Patienten im Stadium Ib um 3 verbesserte. 5 Punkte [N= 6], p=0. 003).

Eine zweite explorative Analyse mittels MRT zeigte, dass der Oberschenkelfettgehalt von Jungen, die Monate nach der Behandlung eine hochdosierte Behandlung 12 erhielten, abnahm. Jungen mit DMD zeigen normalerweise einen allmählichen Verlust der Kontraktilität oder der Muskelmasse und werden durch Fett und faseriges Gewebe ersetzt. In dieser Studie hatten Jungen in der hochdosierten Behandlungsgruppe im Vergleich zur externen Placebogruppe einen verringerten Fettgehalt, was darauf hindeutet, dass Gentherapie die Muskelfasergesundheit und -qualität dieser Jungen verbessern kann. In der niedrig dosierten Gruppe gab es keine Abnahme des Fettgehalts.

Dr. Seng Cheng, wissenschaftlicher Leiter der Forschungseinheit für seltene Krankheiten bei Pfizer, sagte: „Zusammen glauben wir, dass diese Daten die Ansicht stützen, dass die Behandlung mit 3 E 14 vg / kg bei PF-06939926 kann zur Expression potenziell therapeutischer Spiegel winziger Muskeldystrophieproteine ​​führen, was zu einer messbaren Verbesserung der Muskelfunktion und der Gesundheit von DMD-Patienten führen kann. Wir möchten uns auch bei allen Patienten, ihren Familien, Forschern, Forschern, anderen Klinikern und Interessenvertretungsorganisationen für ihre Hilfe bei der Förderung der Duchenne-Muskeldystrophie bedanken. Begeisterung, Fachwissen und Beitrag zur klinischen Forschung und Pflege in der Gemeinde.