Klinische Phase-3-Studie mit dualem Endothelin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Sparsentan: signifikante Wirkung

Travere Therapeutics gab kürzlich die erfolgreichen Ergebnisse des Class-A-Treffens mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) bekannt. Die beiden Parteien haben eine Einigung über Folgendes erzielt: Travere Therapeutics plant, Sparsentan zur Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) einzureichen Zusätzliche Daten zur geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) aus der wichtigen Phase-3-Studie DUPLEX zur Unterstützung des Antrags auf beschleunigte Zulassung im Jahr 2022.

Basierend auf den Ergebnissen des Class-A-Meetings beabsichtigt Travere Therapeutics, seinen Plan fortzusetzen, der US-amerikanischen FDA im ersten Halbjahr 2022 zusätzliche eGFR-Daten aus der laufenden DUPLEX-Studie zur Verfügung zu stellen. Am Ende der eGFR-Daten werden alle Patienten, die sich noch in der DUPLEX-Studie befindet, ein Jahr Behandlung abschließen, und etwa 50% der Patienten werden eine zweijährige Behandlung abschließen. Nach Erhalt weiterer unterstützender eGFR-Daten plant das Unternehmen, Mitte 2022 einen Antrag auf beschleunigte Zulassung in den USA zu stellen. Die DUPLEX-Studie wird wie geplant fortgesetzt. Der statistische Auswertungsplan ändert sich nicht. Die Patienten werden verblindet, um den Behandlungseffekt auf die eGFR-Steigung während des 108-wöchigen Zeitraums in einer bestätigenden Endpunktanalyse zu bewerten.

Dr. Eric Dube, CEO von Travere Therapeutics, sagte: "Wir sind sehr zufrieden mit den Ergebnissen des Typ-A-Treffens, das unseren Plan bestätigt hat, der FDA im ersten Halbjahr 2022 zusätzliche eGFR-Daten aus der laufenden DUPLEX-Studie zur Verfügung zu stellen, um den Zulassungspfad von Sparsentan in FSGS-Indikationen weiter zu beschleunigen. Wenn zusätzliche Daten unsere erwartete langfristige Nutzenprognose weiter stärken, erwarten wir, dass wir Mitte nächsten Jahres einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) einreichen werden, um die Zulassung von Sparsentan für FSGS-Indikationen zu beschleunigen und uns weiter darauf vorzubereiten, es als potenzieller neuer Behandlungsstandard für FSGS zu verwenden, der nach der Zulassung auf den Markt kommen wird."

Sparsentan chemische Struktur

Sparsentan ist ein dual wirkender Endothelin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonist (DEARA), ein neuartiges Medikament, das sowohl Endothelin Typ A (ETA) als auch Angiotensin II Typ 1 (AT1) Rezeptoren blockieren kann.

Präklinische Daten zeigen, dass bei einer Vielzahl seltener chronischer Nierenerkrankungen blockierende Endothelin A (ETA) und Angiotensin II Typ 1 (AT1) Signalwege Proteinurie reduzieren, Podozyten schützen und glomeruläre Sklerose und mesangiale Zellproliferation verhindern können. In den USA und der Europäischen Union wurde Sparsentan der Orphan Drug Designation (ODD) für die Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) und der IgA-Nephropathie (IgAN) erteilt.

Derzeit wird Sparsentan in der wichtigen Phase-3-Studie DUPLEX zur Behandlung von FSGS und der wichtigen Phase-3-Studie PROTECT zur Behandlung von IgAN im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie evaluiert.Irbesartan. Irbesartan gehört zum Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), der den AT1-Rezeptor nur selektiv blockiert.

Sparsentan kann die Signalwege in FSGS und IgAN hemmen

Im Februar 2021 gab Travere Therapeutics bekannt, dass die DUPLEX-Studie den vorab spezifizierten mittelfristigen FSGS-Endpunkt der partiellen Remissionsproteinurie (FPRE) erreicht hat, der statistisch signifikant war. FPRE ist ein klinisch signifikanter Endpunkt, definiert als Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UP/ C) ≤ 1,5 g / g, und UP / C ist um mehr als 40% niedriger als der Ausgangswert. Nach 36 Behandlungswochen erreichten 42,0% der mit Sparsentan behandelten Patienten FPRE, während der Anteil der Patienten, die mitIrbesartander erreichte FPRE betrug 26,0% (p=0,0094). Die vorläufigen Ergebnisse der Zwischenanalyse zeigten, dass Sparsentan zum Zeitpunkt der Zwischenbewertung im Allgemeinen gut vertragen wurde und ein Sicherheitsäquivalent zu Irbesartan aufwies.

Im August 2021 gab das Unternehmen bekannt, dass die PROTECT-Studie den vorab spezifizierten mittelfristigen primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht hat, und er war statistisch signifikant: Nach 36 Behandlungswochen war der Proteinuriespiegel der Patienten in der Sparsentan-Behandlungsgruppe um durchschnittlich 49,8% gegenüber dem Ausgangswert reduziert, und die Reduktion war positiv. Die Drogenkontrollgruppe-Irbesartan-Behandlungsgruppe mehr als 3-mal (49,8% vs. 15,1%; p<0.0001). the="" preliminary="" results="" of="" the="" interim="" analysis="" showed="" that="" at="" the="" time="" of="" the="" interim="" evaluation,="" sparsentan="" was="" generally="" well="" tolerated,="" consistent="" with="" the="" safety="" profile="" previously="">

In der Phase-2-Studie DUET mit Sparsentan zur Behandlung von FSGS erreichte die kombinierte Behandlungsgruppe den primären Wirksamkeitsendpunkt: Nach einer 8-wöchigen doppelblinden Behandlungsdauer war die Proteinurie um mehr als das 2-fache reduziert im Vergleich zuIrbesartan, und insgesamt gut verträglich.

Irbesartan ist Teil einer Klasse von Medikamenten, die zur Verabreichung von FSGS und IgAN in Ermangelung einer zugelassenen medikamentösen Therapie verwendet werden. Wenn beide Indikationen zugelassen werden, hat Sparsentan das Potenzial, das erste Medikament zu werden, das für FSGS und IgAN zugelassen ist.