US FDA genehmigt Rezurock, den ersten ROCK2-Inhibitor

Kadmon Holdings gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Rezurock (Belumosudil) 200 mg einmal täglich (QD) zur Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit zugelassen hat, bei der zuvor mindestens 2 systemische Therapien (cGVHD) bei Kindern fehlgeschlagen waren Patienten (Alter ≥ 12 Jahre) und erwachsene Patienten.

Es ist erwähnenswert, dass Rezurock der erste und einzige von der US-amerikanischen FDA zugelassene niedermolekulare ROCK2-Inhibitor ist. Zuvor hat die FDA Belumosudil den Breakthrough Drug Designation (BTD) und Priority Review erteilt und den neuen Arzneimittelantrag (NDA) im Rahmen des Real-Time Oncology Review (RTOR)-Pilotprogramms geprüft.

Im November 2019 haben BioNova Pharma und Kadmon eine strategische Kooperation vereinbart und die exklusive Zulassung von Belumosudil (BioNova Pharma Entwicklungscode: BN101) für die klinische Entwicklung und Kommerzialisierung der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) in China erhalten. Laut den vom Center for Drug Evaluation (CDC) der National Medical Products Administration (NMPA) von China abgerufenen Informationen erhielten BN101-Tabletten im Juni 2020 die implizite Lizenz für die klinische CDE-Studie, und die Behandlungsindikation ist cGVHD.

cGVHD ist eine häufige tödliche Komplikation nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Bei cGVHD greifen transplantierte Immunzellen (Transplantate) die Zellen des Patienten&(Wirt) an und verursachen Entzündungen und Fibrose in mehreren Geweben wie Haut, Mund, Augen, Gelenke, Leber, Lunge, Speiseröhre und Magen-Darm Trakt. In den Vereinigten Staaten gibt es ungefähr 14.000 Patienten mit cGvHD.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Rezurock&ist Belumosudil (KD025), ein oraler selektiver Rho-assoziierter Coiled-Coil-Proteinkinase-2-Hemmer (ROCK2). ROCK2 ist ein Signalweg, der Entzündungen und Fibrose reguliert. belumosudil hemmt den ROCK2-Signalweg, kann proinflammatorische Th17-Zellen herunterregulieren, regulatorische T(Treg)-Zellen erhöhen, die Immunantwort wieder ins Gleichgewicht bringen und Immundysfunktionen behandeln. Neben cGVHD wird Belumosudil auch in einer klinischen Phase-2-Studie (KD025-209) zur Behandlung erwachsener Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) untersucht. Im Jahr 2020 verlieh die FDA Belumosudil die Orphan Drug Designation (ODD) für die Behandlung von SSc.

Corey Cutler, außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School und medizinischer Direktor des Programms zur Transplantation von adulten Stammzellen am Dana-Farber Cancer Institute, kommentierte: „Für Tausende von cGvHD-Patienten stellt Rezurock ein neues Behandlungsmodell dar, einschließlich derjenigen mit schwer zu behandelnden Patienten mit fibrotischen Manifestationen. Rezurock hat über das gesamte Spektrum der cGvHD starke und dauerhafte Remissionen gezeigt und ist sicher und gut verträglich, sodass die Patienten weiterhin behandelt werden können und einen signifikanten Nutzen aus der Behandlung ziehen.&Zitat;

Klinische ROCKstar-Daten

Die FDA hat Rezurock auf der Grundlage der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der wichtigen klinischen Studie ROCKstar (KD025-213, NCT03640481) zugelassen. Dies ist eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-2-Studie, die bei Erwachsenen und Jugendlichen (Alter ≥ 12 Jahre) mit cGvHD durchgeführt wird, die zuvor 2 bis 5 systemische Therapien erhalten haben. In der Studie erhielten insgesamt 65 Patienten eine Behandlung mit Rezurock 200 mg einmal täglich (QD). Die mediane Zeit bis zur Diagnose einer cGVHD betrug bei diesen Patienten 25,3 Monate, und 48 % der Patienten hatten 4 oder mehr Organbeteiligungen. Die mediane Systembehandlung war dreimal, und 78 % der Patienten waren auf die letzte Behandlung refraktär. In der Studie wurden die Patienten einmal täglich mit 200 mg Rezurock behandelt, bis die Krankheit klinisch signifikant fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität aufweist.

Die Ergebnisse zeigten, dass am ersten Tag des siebten Behandlungszyklus die Gesamtansprechrate (ORR) 75 % (n=49/65; 95 %-KI: 63, 85) und die vollständige Ansprechrate (CR) 6 . betrug % (n=4/65), die partielle Ansprechrate (PR) betrug 69 % (n=45/65). Die mediane Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur ersten Remission betrug 1,8 Monate (95%-KI: 1,0; 1,9). Von den Patienten, die eine Remission hatten, waren 62 % nicht gestorben oder hatten für mindestens 12 Monate nach der Remission keine neuen systemischen Therapien angewendet. Die mediane Remissionsdauer (Berechnungsmethode: cGVHD von der ersten Remission bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod oder Notwendigkeit einer neuen systemischen Therapie) betrug 1,9 Monate (95%-KI: 1,2, 2,9). Die ORR-Ergebnisse wurden durch explorative Analysedaten zu den von Patienten berichteten Symptomen gestützt: Am ersten Tag des siebten Behandlungszyklus hatten 52 % der Patienten den Lee Symptom Scale (LSS)-Score (ein Maß für cGVHD-Symptome und Gegenmaßnahmen). Ein Instrument für Patientenbeschwerden) eine klinisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Score-Reduktion ≥7 Punkte).

In dieser Studie berichteten Patienten, die mit Rezurock behandelt wurden, über eine signifikante Verbesserung der Symptome der cGvHD. Dies zeigt, dass die Behandlung mit Rezurock nicht nur zu einer Organremission führen kann, sondern den Patienten auch ein besseres Gefühl geben kann, was bei einer chronischen Erkrankung mit hoher Symptombelastung sehr wichtig ist. In der Studie wurde Rezurock gut vertragen und die Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die bei Patienten mit fortgeschrittener cGvHD zu erwarten waren, die Kortikosteroide und/oder andere Immunsuppressiva erhielten.