Roche PI3K/AKT-Signalweginhibitor ipatasertib Phase-III-Klinik: PTEN-Funktionsverlust mCRPC starke Wirksamkeit!

Roche gab kürzlich die Ergebnisse der IPATential150-Studie des PI3K/AKT-Signalweginhibitors Ipatasertib zur Behandlung von Prostatakrebs im Stadium III bekannt. Die Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die bei erwachsenen männlichen Patienten mit asymptomatischen oder leichten Symptomen und zuvor unbehandeltem metastasierungsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) durchgeführt wird.

Die Daten zeigten, dass bei mCRPC-Patienten mit einem Verlust der Tumorsuppressorprotein-PTEN-Funktion bei Tumoren die Studie den gemeinsamen primären Endpunkt des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) erreichte. In dieser Patientengruppe reduzierte ipatasertib + Standardpflege statistisch signifikant das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zur aktuellen Standardversorgung (Abirateron + Prednison/Prednisolon) + Placebo.

In der gesamten Studienpopulation (ITT) erreichte die Studie jedoch nicht rRPF, was ein weiterer gemeinsamer Primärendpunkt ist. In dieser Studie entsprach die Sicherheit der Kombination von Ipatasertib und Abirateron mit früheren Analysen und bekannten Risiken. Die Ergebnisse der IPATential150-Studie werden auf einer anstehenden medizinischen Konferenz bekannt gegeben.

Obwohl die vorläufigen Daten ermutigend sind, sind die Vorteile des Gesamtüberlebens und zusätzliche sekundäre Endpunkte noch nicht ausgereift. Die Studie wird bis zur nächsten geplanten Analyse fortgesetzt, und die Forschungsdaten werden mit Regulierungsbehörden geteilt.

Levi Garraway, Chief Medical Officer und Head of Global Product Development, M.D., von Roche, sagte: "Prostatakrebs ist nach wie vor die häufigste Todesursache bei Männern auf der ganzen Welt, und Patienten mit metastasierungsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) sind schwer zu behandeln. Derzeit entwickeln wir Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs mehrere neue Behandlungsmöglichkeiten, und die ersten Ergebnisse der IPATential150-Studie sind ermutigend."

Molekulare Struktur von ipatasertib (Bildquelle: Wikipedia)

ipatasertib wurde in einer Zusammenarbeit zwischen Genentech und Array BioPharma von Roche entdeckt (die am 30. Juli 2019 von Pfizer übernommen wurde). Das Medikament ist ein orales, hochspezifisches Forschungsmedikament, das entwickelt wurde, um alle drei Subtypen von AKT (Proteinkinase B) gezielt zu binden und zu binden, die den PI3K/AKT-Signalweg blockieren, der ein wichtiger Treiber für das Wachstum von Krebszellen und die Proliferation bei Prostatakrebs ist. Der PI3K/AKT-Signalweg ist auch mit Anti-Androgen-Therapieresistenz verbunden, weil Androgenrezeptor (AR) Hemmung mit erhöhter Aktivierung des AKT-Signalwegs verbunden ist.

PTEN ist ein Tumorsuppressorprotein und ein negativer Regulator von AKT. Der Verlust der PTEN-Funktion im Tumor findet sich bei etwa 40-60% der mCRPC-Patienten, was zu einer übermäßigen Aktivierung von PI3K/AKT führt, und mit erhöhtem Tumorgrad und -stadium, frühem biochemischen Rezidiv, Metastasierung und Prostatakrebs-spezifischem Tod ist mit schlechter Prognose wie androgen-unabhängiger Progression verbunden.

Das klinische Entwicklungsprojekt von ipatasertib konzentriert sich auf Tumoren, die durch den PI3K/AKT-Signalweg aktiviert werden. Neben Prostatakrebs wird das Medikament auch für die Behandlung bestimmter Arten von Brustkrebs, einschließlich dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), Hormonrezeptor-positiv (HR+)/ HER2-Brustkrebs, bewertet. Die Ergebnisse der Brustkrebsstudie werden voraussichtlich noch in diesem Jahr bekannt gegeben.

Im April 2019 gab Roche ipatasertib in Kombination mit der Anti-PD-L1-Therapie Tecentriq (Tai Sheng Qi, gebräuchlicher Name: Atezolizumab, Atelizumab) und Chemotherapie auf der 110. Jahrestagung der American Cancer Research Association (AACR) Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel) vorläufiger Daten aus der klinischen Phase-Ib-Studie zur Erstlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden TNBC-Patienten bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie unabhängig vom Status der Tumorbiomarker eine starke Anti-Tumor-Aktivität zeigte.

Diese Daten stammen von den ersten 26 Patienten (18 Paclitaxel-Gruppe, 8 Nab-Paclitaxel-Gruppe), mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Monaten (Bereich: 3,1-10,6) und einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 73% (n =19/26, 95%CI: 53-88%). Wichtig ist, dass die beobachtete Remission nicht mit dem Tumor-Biomarker-Status zusammenhängt, einschließlich des PD-L1-Status (9/11 [ORR=82%] PD-L1-positiv, 6/8 [ORR=75%] PD-L1 negativ , 4/7 [ORR=57%] PD-L1 Status ist unbekannt) und PIK3CA/AKT1/PTEN Änderungszustand (5/7 [ORR=71%] Dx positiv, 9/11 [ORR=82%] Dx negativ, 5 /8[ORR=63%] Dx ist unbekannt).