Roche Risdiplam: Verbessert die Motorik erheblich, erhöht schnell und kontinuierlich den SMN-Proteinspiegel!

Roche kündigte kürzlich auf der Virtual Cure SMA Research&Amp; Clinical Nursing Conference, dass die Bewertung des oralen Arzneimittelrisdiplams der spinalen Muskelatrophie (SMA) der Schlüsselbestandteil der SUNFISH-Studie in Teil 1 der Behandlung von 2-25 Jahre alten Typ-2- oder Typ-3-2-Jahres-Daten von SMA-Patienten ist. Die Ergebnisse der explorativen Wirksamkeitsanalyse zeigten, dass Risdiplam die motorische Funktion nach 24-monatiger Behandlung im Vergleich zu Daten zur natürlichen Krankheitsgeschichte signifikant verbesserte.

Darüber hinaus veröffentlichte Roche vorläufige 12-Monats-Daten aus der JEWELFISH-Studie. Die Studie wurde an Patienten mit allen Arten von SMA durchgeführt, die zuvor mit anderen SMA-Therapien behandelt wurden und zwischen 6 Monaten und 60 Jahren alt waren. Die 12-Monats-Daten zeigten, dass nach der Behandlung mit Risdiplam die SMA-Proteinspiegel schnell und kontinuierlich anstiegen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet, und die gesamten unerwünschten Ereignisse stimmten mit behandlungsnaiven Patienten überein.

Risdiplam ist ein oral verabreichter Spleißmodifikator für das Überlebensgen 2 (SMN2) von Motoneuronen, der für die Behandlung aller Arten (Typ 1, Typ 2, Typ 3) von SMA entwickelt wurde. Derzeit wird die New Drug Application (NDA) von risdiplam&von der US-amerikanischen FDA geprüft. Anfang April dieses Jahres verlängerte die FDA das NDA-Zielaktionsdatum um 3 Monate bis zum 24. August. Die Verlängerung des Überprüfungszeitraums ist auf die von Roche vorgelegten zusätzlichen Daten zurückzuführen, die sicherstellen, dass eine breite Palette von SMA-Patienten eine Risdiplam-Behandlung erhält .

Wenn es zugelassen ist, ist Risdiplam das erste orale Medikament, das alle drei Arten von SMA behandelt. Im Rahmen der Zusammenarbeit mit der SMA Foundation und PTC Therapeutics leitete Roche das klinische Entwicklungsprojekt von Risdiplam. Im Falle einer Genehmigung ist Roche für die Vermarktung von Risdiplam in den USA verantwortlich.

Levi Garraway, MD, Chief Medical Officer von Roche und Leiter der globalen Produktentwicklung, sagte: „Diese 24-monatigen Sondierungsdaten sind sehr wichtig, da sie denen ähneln, die wir nach einem Jahr Behandlung in der SUNFISH-Studie Teil 2 (Teil 2) beobachtet haben ) Die Ergebnisse der Signifikanz sind konsistent und die Studie zielt darauf ab, ein breites Spektrum realer SMA-Populationen darzustellen. Wir sind auch ermutigt über die erhöhten SMN-Proteinspiegel, die im ersten Teil der SUNFISH-Studie und der JEWELFISH-Studie beobachtet wurden. Diese Daten stärken das Potenzial von Risdiplam und ermöglichen es, dass sich das Leben vieler Menschen mit SMA wirklich verändert hat."

SUNFISH Forschung

SUNFISH ist eine groß angelegte (n=231) globale zweiteilige Studie an Kindern und Erwachsenen. Dosisfindung SUNFISH Teil 1 (n=51) umfasst eine breite Palette von Patientengruppen, von Unfähigkeit zu sitzen, zu gehen und Skoliose oder Gelenkkontraktur.

Die explorative Wirksamkeitsanalyse in Teil 1 der SUNFISH-Studie verwendet die MFM-Skala (Motor Function Measurement) zur Bewertung der Motorfunktion. MFM ist eine effektive Skala zur Beurteilung der Fein- und Grobmotorik bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen (einschließlich SMA). Es bewertet verschiedene motorische Funktionen, vom Stehen und Gehen bis zur Verwendung von Händen und Fingern. In der gewichteten Analyse zeigten Patienten, die Risdiplam erhielten, beim Vergleich der Daten mit einer robusten Kontrollgruppe für die Naturgeschichte eine größere Veränderung des MFM-Gesamtscores im 24. Monat gegenüber dem Ausgangswert (Differenz: 3,99 Punkte; 95% CI: 2,34-5,65; P<.) ; 0,0001). Schon kleine Veränderungen der Motorik können zu bedeutenden Unterschieden im täglichen Leben führen.

Die Ergebnisse zeigten auch, dass nach 4-wöchiger Behandlung mit Risdiplam der SMN-Proteinspiegel im Blut durchschnittlich zweimal anstieg und mindestens 24 Monate lang anhielt. Dies steht im Einklang mit den zuvor gemeldeten 12-Monats-Behandlungsergebnissen. Das SMN-Protein ist im gesamten Körper vorhanden und für die Aufrechterhaltung gesunder Motoneuronen wichtig, die motorische Signale vom Zentralnervensystem an die Muskeln übertragen.

Diese Ergebnisse stimmen mit den 12-Monats-Ergebnissen ambulanter Patienten in Teil 2 der SUNFISH-Studie überein, die zeigten, dass Patienten, die Risdiplam erhielten, eine signifikant größere Veränderung der gesamten MFM32-Werte gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo aufwiesen (mittlere Differenz: 1,55 Punkte; p=0,0156).

In der SUNFISH-Studie Teil 1 waren Fieber (Fieber; 55%), Husten (35%), Erbrechen (33%), Infektion der oberen Atemwege (31%) und Erkältung (Nasopharyngitis; 24%) die häufigsten Nebenwirkungen. Und Halsschmerzen (oropharyngeale Schmerzen; 22%). Von den 51 Patienten, die Risdiplam erhielten, war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis eine Lungenentzündung, die bei 3 Patienten auftrat. Bisher gab es keine behandlungsbezogenen Sicherheitsergebnisse, die zu einem Drogenentzug geführt haben.

JUWELFISCH-Studie

Die JEWELFISH-Studie hat die Patientenrekrutierung abgeschlossen (n=174). Die Studie wurde an allen Arten von SMA-Patienten durchgeführt, die zuvor mit anderen SMA-Therapien behandelt worden waren. Diese Patienten erhalten jetzt Risdiplam. Die Studie wertet Sicherheitsdaten und pharmakodynamische Daten aus. Bei Patienten, die eine 12-monatige Risdiplam-Behandlung abgeschlossen hatten (n=18), war der mittlere SMN-Proteinspiegel doppelt so hoch wie der Ausgangswert. Frühe Sicherheitsbewertungen zeigten eine konsistente Sicherheit bei therapienaiven Patienten.

Von den 174 eingeschlossenen Patienten hatten 76 das Antisense-Medikament Spinraza (nusinersen) von Bojian&# 39 und 14 Novartis&# 39 erhalten; Gentherapie Zolgensma (onasemnogen abeparvovec). Die verbleibenden 83 Patienten wurden mit von Roche entwickelten Verbindungen behandelt.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (13%), Kopfschmerzen (12%), Fieber (8%), Durchfall (8%), Nasopharyngitis (7%) und Übelkeit (7%). Bisher haben keine drogenbezogenen Sicherheitsergebnisse dazu geführt, dass sich Patienten aus der JEWELFISH-Studie zurückgezogen haben. Die unerwünschten Ereignisse insgesamt waren ähnlich wie bei Patienten, die zuvor in der Risdiplam-Studie keine gezielte SMA-Therapie erhalten hatten.

chemische Struktur von Risdiplam (Quelle: medchemexpress.cn)

Risdiplam ist ein oraler flüssiger Spleißmodifikator für das Überlebensgen 2 (SMN2) von Motoneuronen, der entwickelt wurde, um die SMN-Proteinspiegel im Zentralnervensystem und in peripheren Geweben kontinuierlich zu erhöhen und aufrechtzuerhalten. Immer mehr klinische Beweise zeigen, dass SMA eine Multisystemerkrankung ist und der Verlust von SMA-Protein viele Gewebe und Zellen außerhalb des Zentralnervensystems betreffen kann. Nach oraler Verabreichung zeigte Risdiplam eine systemische Verteilung, die den SMN-Proteinspiegel im Zentralnervensystem und im peripheren Gewebe kontinuierlich erhöhen kann. Es wurde gezeigt, dass es die motorische Funktion von Patienten mit SMA vom Typ 1, 2 und 3 verbessert.

Risdiplam wird voraussichtlich das erste orale Medikament sein, das alle drei Arten von SMA behandelt. Risdiplam ist ein orales flüssiges Präparat. Wenn es zugelassen ist, wird das Medikament als erstes Patienten mit SMA zu Hause verabreicht. Zuvor hat die FDA Risdiplam Orphan Drug Qualification und Fast-Track Qualification gewährt.

Risdiplam wird in einem umfangreichen klinischen SMA-Studienprojekt untersucht. Die eingeschlossenen Patienten reichen von Neugeborenen bis zu 60 Jahren, einschließlich prä-symptomatischer Patienten und Patienten, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben. Dieses klinische Studienprojekt zielt darauf ab, eine breite Palette von Menschen mit dieser Krankheit in der realen Welt zu vertreten, um sicherzustellen, dass alle geeigneten Patienten eine Risdiplam-Behandlung erhalten können.

Im Rahmen seines anhaltenden Engagements für Patienten mit SMA reichte Roche auch Anträge in Brasilien, Chile, Indonesien, Russland, Südkorea und Taiwan ein. Die Einreichung auf dem chinesischen Festland steht unmittelbar bevor, und das Unternehmen reicht derzeit einen Marketingantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und anderen internationalen Märkten ein, wie Mitte 2020 geplant.

Spinraza: das weltweit erste SMA-Medikament zur Behandlung von&wurde in China zugelassen

SMA ist eine Motoneuronerkrankung, die Muskelschwäche und Atrophie verursachen kann. Die Krankheit ist eine autosomal rezessive genetische Krankheit, die durch einen genetischen Defekt verursacht wird und die Muskeln um den Patienten herum schädigen kann. Der Patient zeigt hauptsächlich Muskelatrophie und -schwäche. Der Körper verliert allmählich verschiedene motorische Funktionen, sogar das Atmen und Schlucken. SMA ist die häufigste Todesursache bei genetisch bedingten Krankheiten bei Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren. Die Krankheit ist eine relativ häufige&"seltene Krankheit GG"; mit einer Prävalenz von 1: 6000-1: 10000 bei Neugeborenen. Berichten zufolge beträgt die Zahl der SMA-Patienten in China derzeit etwa 3 bis 5 Millionen.

Im Dezember 2016 wurde das von Bojian und seinem Partner Ionis entwickelte Medikament Spinraza (Nusinersen) zugelassen und wurde zum weltweit ersten Medikament zur Behandlung von SMA. Das Medikament ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das durch intrathekale Injektion verabreicht wird, das das Medikament direkt an die Liquor cerebrospinalis (CSF) um das Rückenmark abgibt, das Spleißen von SMN2-Prä-mRNA verändert und die Produktion von voll funktionsfähigem SMN erhöht Protein. Bei Patienten mit SMA führen unzureichende SMN-Proteinspiegel zu einer Verschlechterung der Motoneuronenfunktion des Rückenmarks. In klinischen Studien verbesserte die Behandlung mit Spinraza die motorische Funktion von SMA-Patienten signifikant.

Im Mai 2019 wurde die Gentherapie Zolgensma (Onasemnogen abeparvovec) von Novartis als weltweit erste Gentherapie für SMA zugelassen. Das Medikament exprimiert kontinuierlich SMN-Protein nach einer einmaligen und einmaligen intravenösen Infusion, um den Krankheitsprozess zu stoppen, kann die zugrunde liegende Ursache von SMA lösen und es wird erwartet, dass es die Lebensqualität des Patienten auf lange Sicht verbessert.

Auf dem chinesischen Markt wurde Spinraza Ende Februar 2019 für die Behandlung von Patienten mit 5q spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) zugelassen. Diese Zulassung macht Spinraza zum ersten Medikament zur Behandlung von SMA auf dem chinesischen Markt. 5q-SMA ist die häufigste Art von SMA und macht etwa 95% aller SMA-Fälle aus. Diese Art von SMA wird durch Mutationen im SMN1-Gen (Motor Neuron Survival Protein 1) auf Chromosom 5 verursacht, daher der Name 5q-SMA.