Der selektive inverse Serotonin-Agonist Nuplazid hat eine signifikante Wirkung in Phase 3----2/2

Die HARMONY-Studie umfasste eine 12-wöchige offene Stabilisierungsphase, während der DRP-Patienten mit der Behandlung mit Nuplazid (34 mg einmal täglich) begannen. In der offenen Phase erreichten unter den in Frage kommenden Patienten (n=351) die meisten (61,8 %, n=271) in der 8. Blinde, zufällige Auszahlungsfrist. Patienten, die in die doppelblinde, zufällige Absetzphase (n=271) eintraten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nahmen Nuplazid (34 mg einmal täglich, n=105) weiter ein oder wechselten auf Placebo (112). Der Behandlungsverlauf betrug 26 Wochen oder bis zum Wiederauftreten der Psychose.

Gemäß den Empfehlungen des unabhängigen Datensicherheits-Überwachungsausschusses der Studie wurde die HARMONY-Studie aufgrund der positiven Wirksamkeit, die sich in der vorab geplanten Zwischenanalyse gezeigt hat, vorzeitig beendet. Die Studie erreichte den primären Endpunkt: In der doppelblinden, randomisierten Absetzphase reduzierte die Fortsetzung der Nuplazid-Behandlung das Risiko eines erneuten Auftretens einer Psychose im Vergleich zur Umstellung auf Placebo signifikant um das 2,8-Fache (Risikoverhältnis [HR]=0,35, bilateral p=0,005; Einseitig p=0,0023). Insbesondere während der doppelblinden zufälligen Absetzphase hatten 28 % (28/99) der Patienten in der Placebogruppe einen psychotischen Rückfall, während nur 13 % (12/95) der Nuplazid-Gruppe einen psychotischen Rückfall hatten. Die Studie erreichte auch einen sekundären Endpunkt: Im Vergleich zu Placebo reduzierte Nuplazid den Anteil der Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, signifikant um das 2,2-Fache (HR=0,45, beidseitig p=0,005; einseitig p=0,0024). In einer vorab festgelegten Analyse war Nuplazid nicht mit einem kognitiven Verfall, gemessen anhand der Mini Mental State Examination (MMSE) oder dem Auftreten oder einer Verschlechterung motorischer Symptome, gemessen anhand der Extrapyramidal Symptom Rating Scale A (ESRS-A), verbunden.

In dieser Studie wurde Nuplazid während des 9-monatigen Studienzeitraums (12-wöchiger offener Zeitraum + 26-wöchiger doppelblinder zufälliger Absetzzeitraum) gut vertragen. In der doppelblinden Phase wurde eine ähnlich niedrige Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet, wobei 43 (41,0%) von 105 Patienten in der Nuplazid-Gruppe und 41 (36,6%) der Placebo-Gruppe Nebenwirkungen aufwiesen. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse in der Doppelblindphase war mit 2,9% . niedriger in der Nuplazid-Gruppe und 3.6% in der Placebogruppe. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war ebenfalls sehr gering, 4,8% in der Nuplazid-Gruppe und 3.6% in der Placebogruppe. Unter den mit Nuplazid behandelten Patienten traten 2 Todesfälle auf, 1 in der offenen Phase und 1 in der doppelblinden Phase. Der Forscher bestätigte, dass die beiden Todesfälle nicht mit dem Studienmedikament zusammenhingen.

Die chemische Struktur vonpimavanserin(Bildquelle: Chemicalbook.com)

Der Wirkstoff von Nuplazid ist Pimavanserin, ein selektiver inverser Serotonin-Agonist und -Antagonist, der vorzugsweise auf den 5-HT2A-Rezeptor abzielt. Diesen Rezeptoren wird eine wichtige Rolle bei neuropsychiatrischen Erkrankungen zugeschrieben. In-vitro,pimavanserinhat keine offensichtliche Bindungsaffinität für Dopamin (einschließlich D2), Histamin, muskarinische oder adrenerge Rezeptoren.

Nuplazid wurde im Mai 2016 von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit Parkinson-Psychose (GG) zugelassen. Zuvor hatte die FDA Nuplazid im Jahr 2014 den Status eines bahnbrechenden Arzneimittels zuerkannt. Nuplazid ist das erste von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit. Die Marktzulassung von Nuplazid markiert einen wichtigen Meilenstein in der klinischen Behandlung von Parkinson und Psychosen.

Nuplazid's einzigartige Pharmakologie hat eine neue Klasse von Medikamenten geschaffen – selektive inverse Serotonin-Agonisten (SSIA), die nicht nur bevorzugt 5-HT2A-Rezeptoren angreifen, sondern auch die gemeinsamen Merkmale der meisten Schizophrenie-Medikamente, Dopamin-Rezeptoren und andere, vermeiden Nebenwirkungen der Rezeptoraktivierung. Die konventionelle Parkinsontherapie'enthält Medikamente, die Dopamin stimulieren, um Patienten zu behandeln' motorische Symptome wie Zittern, Muskelsteifheit und Schwierigkeiten beim Gehen. Nuplazid hat einen neuen selektiven Wirkmechanismus zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen in einer neuen Wirkweise. Das Medikament hat keine Dopaminrezeptoraktivität und stört die Patienten nicht' dopaminerge Therapie, so dass die motorische Funktion von Patienten mit Parkinson nicht beeinträchtigt wird's.

Im April dieses Jahres wurde der New Indication Application (sNDA) von Nuplazid&zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit demenzbedingter Psychose (DRP) von der US-amerikanischen FDA abgelehnt. Die FDA hat dem Unternehmen ein vollständiges Antwortschreiben (CRL) ausgestellt, in dem es heißt, dass es die sNDA-Überprüfung abgeschlossen und festgestellt hat, dass die sNDA in ihrer aktuellen Form nicht genehmigt werden kann. Das CRL wies darauf hin, dass bestimmte Subtypen der Demenz keine statistische Signifikanz aufweisen. Gleichzeitig ist die Zahl der Patienten mit bestimmten selteneren Demenz-Subtypen unzureichend, und es fehlen wirksame Evidenz für eine Zulassung.

Nuplazid ist nicht zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit DRP zugelassen. Derzeit entwickelt sich Acadiapimavanserinbei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen.