Skysona: Die erste Gentherapie zur Behandlung der zerebralen Nebennierenleukodystrophie (CALD)!---2/2

Skysona ist eine einmalige Gentherapie, die Lenti-D lentiviral vector (LVV) für die In-vitro-Transduktion verwendet und den patienteneigenen hämatopoetischen Stammzellen (HSC) eine funktionelle Kopie des ABCD1-Gens hinzufügt. Die Zugabe des funktionellen ABCD1-Gens kann ALD-Protein (ALDP) im Körper des Patienten produzieren, von dem angenommen wird, dass es den Abbau von VLCFA unterstützt. Es wird erwartet, dass der Ausdruck von ALDP und die Rolle von Skysona ein Leben lang Bestand haben. Der Zweck der Skysona-Behandlung besteht darin, das Fortschreiten der CALD zu verhindern und dadurch die Nervenfunktion so weit wie möglich zu erhalten, einschließlich der Erhaltung der motorischen Funktion und der Kommunikationsfähigkeiten. Wichtig ist, dass es bei der Skysona-Behandlung nicht notwendig ist, einen Spender-HSC von einer anderen Person zu erhalten.

Bisher war die einzige verfügbare Behandlungsoption für CALD-Patienten die Transplantation von Stammzellen von Spendern, die als allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) bezeichnet wurde und mit schwerwiegenden potenziellen Komplikationen und Mortalität verbunden war, wenn es keine passenden Geschwisterspender (MSD) gab, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt waren. Es wird geschätzt, dass mehr als 80% der Patienten, bei denen CALD diagnostiziert wurde, keine MSD haben.

Skysona Behandlungsprozess

Die Europäische Union hat Skysona auf der Grundlage der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase-2/3-Starbeam-Studie (ALD-02) zugelassen. Darüber hinaus läuft die Phase-3-Studie ALD-104 (N=19). Alle Patienten, die die ALD-102-Studie abgeschlossen haben und diejenigen, die die ALD-104-Studie abschließen werden, müssen an der Langzeit-Follow-up-Studie (LTF-304) teilnehmen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der schlüsselbasierten ALD-102-Studie ist das Überleben 2 Jahre nach der Behandlung ohne eine der 6 Hauptfunktionsstörungen (MFD), ohne die zweite allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) oder den Anteil der Patienten, die Rettungszellen erhielten und sich nicht innerhalb von 2 Jahren zurückzogen oder die Nachbeobachtung verloren. Sechs MFDs sind schwere Behinderungen, die häufig bei CALD auftreten und gelten als die tiefgreifendsten Auswirkungen auf die Fähigkeit des Patienten, unabhängig zu leben: Kommunikationsverlust, kortikale Blindheit, Notwendigkeit der Magenernährung, allgemeine Inkontinenz, Rollstuhlabhängigkeit und vollständiger Verlust der autonomen Mobilität.

Bis Oktober 2020 haben 32 Patienten in der ALD-102-Studie eine Skysona-Behandlung erhalten, und 30 von ihnen können im 24. Monat der Nachbeobachtung untersucht werden. Zum Stichtag der Daten erreichten 90% (27/30) der Patienten den MFD-freien Überlebensendpunkt im Monat 24. Wie bereits erwähnt, zogen sich zwei Patienten aufgrund des Urteils des Prüfarztes aus der Studie zurück, und ein Patient erlebte zu Beginn der Studie ein schnelles Fortschreiten der Krankheit, was zu Multipler Sklerose und anschließendem Tod führte.

In der ALD-102-Studie hatten 26 von 28 auswertbaren Patienten einen neurologischen Funktionsscore (NFS) von ≤1 bis 24 Monaten. Unter ihnen hatten 24 Patienten keine Veränderung des NFS, was darauf hindeutet, dass die neurologische Funktion der meisten Patienten erhalten bleibt. Alle Patienten, die die ALD-102-Studie abgeschlossen haben, nahmen an der Langzeitbeobachtung der LTF-304-Studie teil.

Skysona zeigte eine nachhaltige Wirkung auf das MFD-freie Überleben. Die meisten Patienten (26/27, 96,3%), die an der LTF-304-Studie teilnahmen, waren noch am Leben und blieben bei der letzten Nachbeobachtung MFD-frei. Die mediale Nachbeobachtungszeit betrug 3,2 Jahre (38,6 Monate; Minimum: 13,4 Monate; Maximum: 82,7 Monate). Vierzehn Patienten wurden mindestens das fünfte Jahr lang beobachtet. Ein Patient, der an der LTF-304-Studie teilnahm, lehnte eine weitere Nachuntersuchung ab.

In dieser Studie spiegelte die Sicherheit/Verträglichkeit von Behandlungsoptionen (einschließlich Einzelzellmobilisierung/-sammlung, Konditionierung und Skysona-Infusion) hauptsächlich die bekannten Effekte von Mobilisierung/Apherese und Konditionierung wider. Zu den Nebenwirkungen von Skysona, die in klinischen Studien beobachtet wurden, gehören virale Zystitis, Panzytopenie und Erbrechen.

In klinischen Studien (ALD-102/LTF-304 und ALD-104) bei 51 Patienten, die eine Skysona-Behandlung erhielten, wurden keine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), Transplantatversagen oder -abstoßung und transplantbedingter Tod (TRM) berichtet, Replikationsaktives Lentivirus. Eine klonale Expansion, die zu Klonalität führte, wurde bei Patienten gefunden, die mit Skysona behandelt wurden. Obwohl es keine Berichte über lentivirale vektorvermittelte insertionale Mutationen gibt, die Tumore verursachen, einschließlich Myelodysplasie, Leukämie oder Lymphom im Zusammenhang mit Skysona, besteht nach der Behandlung mit Skysona immer noch ein theoretisches Risiko für bösartige Tumore.