Takeda Mobocertinib erhält Prioritätsprüfung durch die US-amerikanische FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für das orale zielgerichtete Krebsmedikament Mobocertinib (TAK-788) angenommen und eine vorrangige Prüfung gewährt hat, das Medikament zur Behandlung zuvor erhaltener Medikamente Überplatin-Medikamente werden verwendet, um das Fortschreiten der Krankheit zu behandeln, und die von der FDA zugelassene Nachweismethode wurde als epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Exon 20-Insertion-Mutation (EGFRex20ins+) bestätigt Zell-Lungenkrebs (mNSCLC). Die FDA hat den"Gesetz für verschreibungspflichtige Arzneimittelnutzergebühren" (PDUFA) als Zieldatum 26. Oktober 2021.

Mobocertinib ist die erste orale Therapie, die speziell auf Insertionsmutationen im Exon 20 des EGFR abzielt. Derzeit haben mNSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen keine zugelassenen zielgerichteten Therapien, und die derzeitigen Behandlungsoptionen bieten nur begrenzte Vorteile. Mobocertinib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der entwickelt wurde, um selektiv auf EGFR- und humane EGFR 2-(HER2)-Exon-20-Insertionsmutationen abzuzielen. Besonders erwähnenswert ist, dass Mobocertinib in den USA und China eine bahnbrechende Arzneimittelqualifikation für die Behandlung des mNSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutation erhalten hat.

Mobocertinib NDA wird im Rahmen des beschleunigten Zulassungsprojekts der FDA' eingereicht, und seine Überprüfung wird im Rahmen des Orbis-Projekts durchgeführt (bezieht sich auf die gleichzeitige Zulassung durch mehrere Aufsichtsbehörden). Orbis ist eine Initiative des Onkologie-Exzellenzzentrums (OCE) der FDA GG, um einen Rahmen für die Zusammenarbeit zwischen den am Projekt beteiligten internationalen Zulassungsbehörden zu schaffen, um Krebsmedikamente gleichzeitig einzureichen und zu überprüfen. Takeda hat ein Extended Access Program (EAP) (NCT04535557) eingerichtet, um berechtigten Patienten in den USA zu ermöglichen, während des Mobocertinib-NDA-Überprüfungszeitraums eine Behandlung mit Mobocertinib zu erhalten.

Christopher Arendt, Regional Director of Oncology Therapy bei Takeda, sagte: „Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertion-Mutation-positivem mNSCLC stehen vor erheblichen Herausforderungen, da die aktuellen Behandlungsoptionen nur begrenzte Vorteile bieten, was zu schlechten Überlebensergebnissen führt. Wir gehen sehr gerne weiter. Mobocertinib als wirksame orale Therapie für mNSCLC-Patienten mit positiver EGFR-Exon-20-Insertionsmutation bereitzustellen, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, und freuen uns auf den weiteren Dialog mit den Zulassungsbehörden in den USA und weltweit."

Mobocertinib NDA basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-1/2-Studie. Die Studie wird an Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (mNSCLC) durchgeführt, die zuvor platinbasierte Medikamente zur Behandlung des Krankheitsverlaufs erhalten haben und EGFR-Exon20-Insertion+-Mutationen (EGFR-Exon20-Insertion{{7} }). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mobocertinib werden derzeit evaluiert.

Ende Januar dieses Jahres gab Takeda die neuesten Ergebnisse der Studie in Form eines mündlichen Berichts auf dem Online-Meeting der 21. World Lung Cancer Conference (WCLC) bekannt, die 2020 von der International Association for Lung Cancer Research ausgerichtet wird. Daten zeigen, dass Mobocertinib eine klinisch signifikante Anti-Tumor-Wirksamkeit zeigt: (1) Die vom Prüfarzt bewertete und bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) betrug 35 % (40/114; 95 %-KI: 26-45), die von der unabhängiges Review Committee ( IRC) Die durch die Evaluation bestätigte ORR betrug 28% (32/114; 95% CI: 20-37). (2) Die Behandlung mit Mobocertinib zeigte eine dauerhafte Remission. Die vom IRC beurteilte mediane Remissionsdauer (DOR) betrug 17,5 Monate (95%-KI: 7,4-20,3). (3) Das durch die IRC-Beurteilung bestätigte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 7,3 Monate (95%-KI: 5,5–9,2) und die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 78% (89/114; 95%-KI: 69 .). - 85).

Während der Studie war der beobachtete Sicherheitsstatus kontrollierbar. Zum Datenschnitt im Mai 2020 waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAE; ≥ 20 %) bei mit Platinpräparaten vorbehandelten Patienten Durchfall (90 %), Hautausschlag (45 %), Paronychie (34 %) und Übelkeit (32%), Appetitlosigkeit (32%), trockene Haut (30%) und Erbrechen (30%). Grad ≥3 TRAE (≥5%) einschließlich Durchfall (21%). Neunzehn Patienten (17 %) brachen das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen ab, wobei Durchfall (4 %) und Übelkeit (4 %) am häufigsten waren. Der Sicherheitsstatus der Datensperre im November 2020 entspricht dem Sicherheitsstatus der Datensperre im Mai 2020.

Die chemische Struktur von Mobocertinib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Todesursache durch Krebs, und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Art von Lungenkrebs, der etwa 85 % der Lungenkrebsfälle ausmacht. Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen machen nur 1-2% der NSCLC-Patienten aus, und ihre Prognose ist schlechter als bei anderen EGFR-Mutationen. Derzeit gibt es keine Behandlung für Exon-20-Mutationen. Derzeit verfügbare EGFR-TKI- und Chemotherapie-Paare Der Nutzen für solche Patienten ist begrenzt.

Mobocertinib ist ein wirksamer niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der speziell entwickelt wurde, um selektiv EGFR- und HER2-Exon-20-Insertionsmutationen zu bekämpfen. 2019 verlieh die US-amerikanische FDA Mobocertinib den Orphan-Drug-Status (ODD) für die Behandlung von Lungenkrebspatienten mit HER2-Mutationen oder EGFR-Mutationen (einschließlich Exon-20-Insertion-Mutationen). Im April 2020 verlieh die US-amerikanische FDA Mobocertinib den Durchbruch als Arzneimittel für die Behandlung von metastasierten nicht-kleinen Zellen, die während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) Exon 20 tragen. Patienten mit Lungenkrebs (NSCLC). Im Oktober 2020 wurde Mobocertinib vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) von China die Breakthrough Drug Designation (BTD) für dieselbe Indikation verliehen.

Es ist erwähnenswert, dass im Dezember 2020 Johnson&Amp; Johnson hat bei der US-amerikanischen FDA und der Europäischen Union einen Zulassungsantrag für den monoklonalen Antikörper Amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) zur Behandlung von Krankheitsprogression und EGFR nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie eingereicht. Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (mNSCLC) mit einer positiven Mutation in der Exon-20-Insertion (EGFRex20ins+).

Es ist erwähnenswert, dass dies der erste Zulassungsantrag der Europäischen Union und der Vereinigten Staaten für die Behandlung von NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen ist. Im Falle einer Zulassung wird Amivantamab die erste Therapie sein, die speziell gegen EGFR-Exon-20-Insertion-Mutation NSCLC gerichtet ist.

Amivantamab ist ein vollständig humaner bispezifischer EGFR-mesenchymaler epidermaler Transformationsfaktor (MET)-Antikörper, der sich in der Entwicklung befindet. Es hat eine zielgerichtete Aktivität auf Immunzellen und zielt auf Tumore ab, die aktivierte und arzneimittelresistente EGFR- und MET-Mutationen und -Amplifikationen tragen. Die Produktion und Entwicklung von Amivantamab folgt der von Janssen Biotechnology und Genmab unterzeichneten Lizenzvereinbarung zur Nutzung der DuoBody-Technologieplattform.

Der Zulassungsantrag von Amivantamab&basiert auf den Ergebnissen der Phase-I-Studie CHRYSALIS (NCT02609776). Die Daten zeigen, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen die Behandlung mit Amivantamab eine dauerhafte Remission zeigte: (1) Bei allen auswertbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 36 % und das mediane Ansprechen dauerte an. betrug 10 Monate und die klinische Nutzenrate (≥partielle Remission [PR] + Krankheitsstabilität ≥12 Wochen) betrug 67 %; (2) Unter den auswertbaren Patienten, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, betrug die ORR 41 %, die mediane DOR 7 Monate und der klinische Nutzen 72 %.

Basierend auf den ORR- und DOR-Daten der CHRYSALIS-Studie erteilte die US-amerikanische FDA im März 2020 Amivantamab den Breakthrough Drug Design (BTD) für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, die sich einer platinhaltigen Chemotherapie unterzogen haben und eine positive EGFR-Exon-20-Insertion aufweisen Mutation.