Terlipressin wurde von der US FDA abgelehnt und ist in vielen Ländern gelistet!

Mallinckrodt ist ein globales Spezialpharmaunternehmen mit Hauptsitz in Großbritannien. Kürzlich gab das Unternehmen bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen vollständigen New Drug Application (NDA) für Terlipressin (Terlipressin) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hepatorenalem Syndrom (HRS-1) (CRL) veröffentlicht hat ). In der CRL gab die FDA an, dass die Behörde auf der Grundlage der verfügbaren Daten die aktuelle NDA von Terlipressin nicht genehmigen kann und weitere Informationen benötigt, um die positive Risiko-Nutzen-Vorhersage von Terlipressin bei der Behandlung von HRS-1-Patienten zu unterstützen.

Es ist erwähnenswert, dass das FDA-Beratungsgremium für kardiovaskuläre und renale Arzneimittel (CRDAC) im Juli dieses Jahres mit 8 Ja-Stimmen und 7 Gegenstimmen für die Zulassung von Terlipressin gestimmt hat. Die Empfehlungen des Komitees&sind jedoch für die FDA nicht bindend.

In den USA betrifft HRS-1 jedes Jahr 30.000 bis 40.000 Patienten, und es gibt derzeit keine zugelassene medikamentöse Therapie für HRS-1. Wenn es zugelassen wird, wird Terlipressin das erste Medikament in den USA sein, das erwachsene Patienten mit HRS-1 behandelt. Zuvor gewährte die FDA den Terlipressin Fast Track Status (FTD) und den Orphan Drug Status (ODD).

Chemische Struktur von Terlipressin (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Das Hepatorenale Syndrom (HRS) ist eine schwerwiegende Komplikation, die bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung wie Zirrhose mit Aszites, akutem Leberversagen und alkoholischer Hepatitis auftritt, wobei Nierenfunktionsstörungen die Hauptmanifestation sind. Das Typ-1-Hepatorenal-Syndrom (HRS-1) ist ein akutes, lebensbedrohliches Syndrom, das bei Patienten mit Leberzirrhose ein schnell fortschreitendes akutes Nierenversagen verursacht. Ohne Behandlung beträgt die mediane Überlebenszeit der Krankheit etwa 2 Wochen, die Sterblichkeitsrate übersteigt 80% innerhalb von 3 Monaten. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass Entlassungsdaten aus den USA zeigten, dass die Sterblichkeitsrate im Krankenhaus 34,2% (n=1133) betrug und weitere 14,4% (n=475) der Patienten in Hospizheime geschickt wurden.

Terlipressin ist ein starkes Vasopressin-Analogon, das selektiv auf V1-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen von Arteriolen wirkt. In den USA und Kanada wird das Medikament zur Behandlung von HRS-1 untersucht. Außerhalb der USA und Kanadas wurde Terlipressin in vielen Ländern zur Verwendung zugelassen. Seit Jahrzehnten ist das Medikament der Standard für die Versorgung von HRS-1-Patienten. In Ländern, in denen Terlipressin bereits auf dem Markt ist, ist Terlipressin in Kombination mit Albumin derzeit das empfohlene Standardbehandlungsschema für HRS-1.

Steven Romano, MD, Executive Vice President und Chief Scientific Officer von Mallinckrodt, sagte:&Zitat: Obwohl wir vom vollständigen Antwortschreiben der US-amerikanischen FDA&auf Terlipressin enttäuscht sind, sind wir immer noch zuversichtlich, dass unsere Phase-3-BESTÄTIGUNG stark ist Studiendaten, die selten sind Die größte klinische Studie in der Krankheit. HRS-1 ist eine komplexe Krankheit, die eine kritisch kranke Patientengruppe betrifft. In den USA gibt es derzeit keine zugelassene Behandlung. Wir sind überrascht und nicht einverstanden mit der Entscheidung der US FDA GG. Arbeiten Sie weiterhin mit der FDA zusammen, um die Zulassung von Terlipressin zur Lösung dieses hartnäckigen und lebensbedrohlichen Syndroms zu beantragen."

Die neue Arzneimittelanwendung (NDA) von Terlipressin&basiert teilweise auf den Ergebnissen der Phase-III-CONFIRM-Studie (NCT02770716). Dies ist die größte prospektive Studie, die jemals an HR-1-Patienten durchgeführt wurde (n=300). Sie ist auch das Ergebnis einer 17-jährigen kontinuierlichen Entwicklung von Terlipressin für die Vermarktung in den USA und Kanada. Die vorläufigen Ergebnisse der Studie wurden auf der Jahrestagung der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2019 bekannt gegeben. Im Vergleich zur Placebo + -Albumin-Behandlungsgruppe zeigte die Terlipressin-Behandlungsgruppe eine signifikante Umkehrung der Verschlechterung der Nierenfunktion, eine lang anhaltende Linderung und eine frühe Nierenersatztherapie (RRT). ) Reduzierte Nachfrage.

In der CONFIRM-Studie wurden strenge Kriterien zur Definition von HRS-1 angewendet. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zur Placebo + -Albumin-Behandlungsgruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten in der Terlipressin + -Albumin-Behandlungsgruppe eine bestätigte HRS-Umkehrung (VHRSR) erreichte. Der primäre Endpunkt (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR ist definiert als: 2 aufeinanderfolgende Serumkreatinin [SCr] -Werte ≤ 1,5 mg / dl, mindestens 2 Stunden vor dem 14. Tag oder vor der Entlassung, nach dem zweiten SCr ≤ 1,5 mg / dl überlebt das Subjekt mindestens 10 Tage nicht im Falle einer Nierenersatztherapie [RRT].

Darüber hinaus zeigte Terlipressin auch Vorteile in den vier vordefinierten sekundären Endpunkten der Studie, einschließlich: (1) HRS-Umkehrung, definiert als SCr ≤ 1,5 mg / dl vor dem 14. Tag oder vor der Entlassung (Patientenverhältnis: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" eine="" anhaltende="" aufrechterhaltene="" hrs-umkehrung="" ist="" definiert="" als="" aufrechterhaltung="" einer="" hrs-umkehrung="" innerhalb="" von="" 30="" tagen="" ohne="" rrt="" dialyse="" (patientenverhältnis:="" 31,7%="" gegenüber="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-umkehrung="" in="" der="" untergruppe="" des="" systemischen="" entzündungsreaktionssyndroms="" (sirs)="" (anteil="" der="" patienten:="" 33,3%="" gegenüber="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" bestätigen="" sie="" vor="" dem="" 30.="" tag="" die="" hrs-umkehrung="" ohne="" hrs-rezidiv="" (anteil="" der="" patienten:="" 24,1%="" gegenüber="" 15,8%,="" p="">

In Bezug auf die Sicherheit waren die unerwünschten Ereignisse (AE) der beiden Gruppen ähnlich. 65% (n=130) der Terlipressin-Behandlungsgruppe hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und 60,6% (n=60) der Placebo-Gruppe. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Atemversagen (10% gegenüber 3%) und Bauchschmerzen (5% gegenüber 1%).