Der GlaxoSmithKline PARP-Inhibitor Zejula (Zeraku) hat die US-amerikanische FDA-Echtzeit-Onkologieprüfung abgeschlossen!

GlaxoSmithKline (GSK) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen von ihr eingereichten ergänzenden neuen Arzneimittelantrag (sNDA) angenommen hat, der die Zulassung für Zejula (Nirapalil) als Erhaltungstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs beantragt Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie in der Erstlinientherapie, unabhängig vom Biomarker-Status. Die FDA wird die sNDA im Rahmen eines Echtzeitprojekts zur Überprüfung der Onkologie (RTOR) überprüfen. Das Projekt zielt darauf ab, einen effektiveren Überprüfungsprozess zu untersuchen, um sicherzustellen, dass Patienten so früh wie möglich sichere und wirksame Behandlungsmedikamente erhalten.

Diese Anwendung basiert auf den Ergebnissen der klinischen Phase-III-Studie PRIMA (ENGOT-OV 26 / GOG-3012) zur Bewertung der Erstlinien-Erhaltungstherapie von Zejula bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs. Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Stadium III oder IV) durchgeführt wurde, die auf die Behandlung mit einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie ansprachen und Zejula als Erstlinien-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo bewerteten Wirksamkeit und Sicherheit. In der Studie erhielten Patienten, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie auf Platinbasis eine Remission erhielten, nach dem Zufallsprinzip eine Erhaltungstherapie mit Zejula oder Placebo im Verhältnis 2: 1 . Die Studie verwendete das progressionsfreie Überleben (PFS), um die Wirksamkeit von Zejula als Erstlinientherapie zu bewerten. Das Studienprotokoll wurde geändert, um eine individualisierte Zejula-Erstbehandlung einzuschließen: für Patienten mit einem Grundkörpergewicht von 0010010 lt; 77 kg und / oder einer Thrombozytenzahl von 0010010 lt; 150 K / μL beträgt die Anfangsdosis 2 00 mg einmal täglich; Bei allen anderen Patienten beträgt die Anfangsdosis einmal täglich 300 mg.

Die Ergebnisse der Studie wurden auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: In der gesamten Studienpopulation (unabhängig vom Biomarker-Status) reduzierte Zejula bei Verwendung in der Erstlinien-Erhaltungstherapie das Risiko eines Fortschreitens oder Todes der Krankheit im Vergleich zu Placebo signifikant um {{2} }% (HR=0. 62, 95% CI: 0,50-0. 75, p 0010010 lt; 0. 001). Wichtig ist, dass sowohl klinisch als auch statistisch signifikante Vorteile in den Untergruppen der homologen Rekombinationsdefekte (HRD-positiv) und der normalen homologen Rekombination (HRD-negativ) gezeigt wurden. Diese Ergebnisse sind auf eine Verringerung des klinisch signifikanten Risikos für das Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen: BRCA-mutierte Tumoren (60% Risikoreduktion, HR=0. 40, 95% CI: 0,27 -0. 62, p 0010010 lt; 0. 001), homologe Rekombinationsdefekte (HRD-positiv) BRCA-Wildtyp-Tumor (reduziertes Risiko um 50%, HR=0. 50 [95% CI: 0. 30 - 0. 83], p=0. 006), normale homologe Rekombination (HRD) negativer) Tumor (reduziertes Risiko um 32%, HR=0. 68 [95% CI=0. 49 - 0. 94], p=0. 020).

In der Halbzeitanalyse des Gesamtüberlebens (OS) zeigte Zejula auch einen ermutigenden Trend zur Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo. Eine vorgeplante Halbzeitanalyse des OS zeigte, dass Zejula in der gesamten Studienpopulation davon profitierte (HR 0. 70; 95% CI: 0,44-1. 11). In der Untergruppe mit HR-Mangel überlebten 91% der mit Zejula behandelten Patienten 24 Monate der Behandlung und 85% der mit Placebo behandelten Patienten (HR=0. 61; 95% CI: 0,27-1. 40). Diese Daten sind noch nicht ausgereift und ihre Bedeutung ist nicht vollständig verstanden. Eine vorläufige OS-Analyse zeigte auch, dass in der Untergruppe mit ausreichender HR 81% der Patienten, die Zejula erhielten, nach 24 Monaten der Behandlung überlebten, verglichen mit 59% der Patienten, die Placebo erhielten (HR=0) . 51; 95% CI: 0,27-0. 97).

Das in dieser Studie gezeigte Sicherheitsprofil unterscheidet sich nicht von dem von Zejula bekannten Sicherheitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen 3 oder höher bei Zejula sind Anämie (31%), Thrombozytopenie (29%) und Neutropenie (13%). Die Implementierung eines individuellen Dosierungsschemas basierend auf dem Körpergewicht und / oder der Thrombozytenzahl kann die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (TEAE) durch hämatologische Behandlungen verringern. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gefunden. Die Ergebnisse des verifizierten Patientenberichts zeigen, dass die Lebensqualität der Zejula-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich ist.

In den Vereinigten Staaten wird bei etwa 22 000 Frauen jedes Jahr Eierstockkrebs diagnostiziert. Eierstockkrebs ist die fünfthäufigste Todesursache bei Frauen. Obwohl die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie eine hohe Ansprechrate aufweist, treten bei etwa 85% der Patienten erneut Krankheiten auf. Einmal rezidiviert, ist es schwierig zu heilen und das Intervall zwischen jedem Rezidiv verkürzt sich.

An der PRIMA-Studie nahmen Patienten teil, die auf eine platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie ansprachen, einschließlich Patienten mit einem hohen Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit. Dies ist eine Population mit einem sehr ungedeckten medizinischen Bedarf und einer Unterrepräsentation in früheren Erstlinien-Eierstockkrebsstudien. Die Studie ist eine wegweisende Studie und die Daten zeigen die Bedeutung der Erstlinientherapie mit Zejula und den klinischen Nutzen für Frauen mit Eierstockkrebs. Die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Zejula als Einzelwirkstoff nach der Operation und die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie bieten Patienten eine wichtige neue Behandlungsoption, und es ist möglich, die Krankheit grundlegend mit Eierstockkrebs zu behandeln.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Zejula 0010010 # 39 ist Niraparib, ein oraler niedermolekularer Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -Inhibitor, der Defekte im DNA-Reparaturweg ausnutzen kann, um Krebszellen bevorzugt abzutöten . Diese Wirkungsweise gibt der medikamentösen Behandlung das Potenzial einer Vielzahl von Tumoren mit Defekten in der DNA-Reparatur. PARP ist mit einer Vielzahl von Tumorarten assoziiert, insbesondere Brust- und Eierstockkrebs.

Zejula wurde von Tesaro entwickelt und GlaxoSmithKline erwarb Tesaro im Dezember 2018 für US $ 5. 1 Milliarden (ungefähr £ 4 Milliarden). Ende September 2016 haben Zaiding Pharmaceuticals und Tesaro eine Lizenzvereinbarung zur Genehmigung der Rechte von Zejula 0010010 # 39 in Festlandchina, Hongkong und Macau getroffen.

Zejula wurde im März 2017 für die Vermarktung in den USA zugelassen. Die derzeit zugelassenen Indikationen umfassen: (1) Für Patienten mit rezidiviertem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkarzinom, die durch eine platinhaltige Chemotherapie vollständig oder teilweise gelindert wurden. (2) Bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritoneum, das zuvor 3 oder mehr Chemotherapien erhalten hat und dessen Krebs mit einem in einem definierten positiven Status eines homologen Rekombinationsdefekts (HRD) assoziiert ist der folgenden 2 Zustände Behandlung von Krebspatienten: (a) schädliche oder vermutete schädliche BRCA-Mutationen; (b) genomische Instabilität (GIS) und Fortschreiten der Krankheit über 6 Monate nach Ansprechen auf die letzte platinhaltige Chemotherapie.

In Hongkong und Macau, China, wurde Zejula für die Notierung im Oktober 2018 und Juni 2019 zugelassen. In Festlandchina genehmigte die National Drug Administration (NMPA) Zejula am 27, 2019. Die Indikationen für dieses Medikament sind: rezidivierender epithelialer Ovarialkarzinom zur vollständigen oder teilweisen Remission einer platinhaltigen Chemotherapie, Erhaltungstherapie für erwachsene Patienten mit Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs.

Zejual ist aufgrund seiner differenzierten Wirksamkeit, seiner einmal täglichen Dosis und seiner überlegenen pharmakokinetischen Eigenschaften, einschließlich seiner Fähigkeit, die Fähigkeit zur Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ein potenziell erstklassiger PARP-Inhibitor. Zusätzlich zu Eierstockkrebs wird Zejula derzeit als Monotherapie und Kombinationstherapie bei Lungenkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs evaluiert. 0010010 nbsp;