Der Immunmodulator der nächsten Generation IMU-838: hemmt schnell MRT-Läsionen mit bemerkenswerter heilender Wirkung und hoher Sicherheit!

Immunic Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen im klinischen Stadium, das sich auf die Entwicklung erstklassiger oraler Therapien zur Behandlung chronischer Entzündungen und Autoimmunerkrankungen konzentriert. Vor kurzem kündigte das Unternehmen auf der 8. gemeinsamen ACTRIMS-ECTRIMS-Konferenz MSVirtual2020 den vollständigen, nicht verblindeten klinischen Datensatz seines Hauptbestandteils IMU-838 zur Behandlung der Phase-II-EMPhASIS-Studie mit rezidivierender Multipler Sklerose (RRMS) an.

Die im August dieses Jahres angekündigten positiven Top-Line-Ergebnisse zeigten, dass die Studie alle primären und wichtigsten sekundären Endpunkte erreichte, was bestätigt, dass IMU-838 eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von RRMS aufweist und eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufweist. Die auf diesem Treffen veröffentlichten Daten wurden erweitert und bestätigten die zuvor angekündigten positiven Umsatzergebnisse weiter. Eine nicht blinde Subgruppenanalyse zeigte, dass der Effekt der Unterdrückung von MRT-Läsionen in verschiedenen Populationen konsistent war; Der zeitliche Verlauf der Unterdrückung von MRT-Läsionen zeigte, dass die Reduktion der Läsionen im ersten Scan nach dem Ausgangswert in der 6. Woche aufgetreten war, was bestätigte, dass IMU-838 schnell ein stabiles Niveau an therapeutischen Arzneimitteln erreichen kann. Darüber hinaus wurde in den beiden Behandlungsgruppen von IMU-838, jedoch nicht in der Placebogruppe, eine signifikante Verringerung der Spiegel der leichten Kette von Serumneurofilamenten (sNfL, ein Biomarker für axonale Verletzungen) beobachtet. Diese Ergebnisse unterstützen, dass IMU-838 das Potenzial hat, einen neuen, bequemen und jederzeit verfügbaren oralen Erstlinientherapieplan für RRMS-Patienten bereitzustellen.

Dr. Robert J. Fox, Neurologe am Mellon Center for Multiple Sclerosis, Reporter der Ergebnisse und stellvertretender Vorsitzender der Forschung des Cleveland Clinic Neurological Institute, sagte:" Die Ergebnisse der Phase-II-Studie von IMU-838 bei RRMS sind Patienten beeindruckend. Ermutigend, denn die Daten zeigen, dass die Studie die primären und kritischen sekundären Endpunkte erreicht hat, die von hoher statistischer Signifikanz sind. Wichtig ist, dass IMU-838 sicher und gut verträglich zu sein scheint und eine starke Fähigkeit besitzt, aktive MRT-Läsionen zu hemmen. Im Vergleich zu anderen First-Line- und oralen Medikamenten im RRMS-Bereich ist dies vorteilhafter."

IMU-838 ist ein oraler selektiver Immunmodulator der nächsten Generation, der den intrazellulären Metabolismus aktivierter Immunzellen durch Blockierung der Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) hemmt. IMU-838 wirkt auf aktivierte T- und B-Zellen, während andere Immunzellen im Wesentlichen unberührt bleiben und das Immunsystem funktionsfähig bleibt, beispielsweise bei der Bekämpfung von Infektionen. In früheren Studien erhöhte IMU-838 die Infektionsrate im Vergleich zu Placebo nicht. Darüber hinaus ist bekannt, dass DHODH-Inhibitoren wie IMU-838 eine antivirale Wirkung auf Wirtsbasis haben, die nichts mit spezifischen viralen Proteinen und ihren Strukturen zu tun hat. Daher kann die DHODH-Hemmung in großem Umfang auf eine Vielzahl von Viren angewendet werden. Im Jahr 2017 waren zwei klinische Phase-I-Studien mit IMU-828 erfolgreich.

Neben der Entwicklung von IMU-838 zur Behandlung von RRMS-Patienten führt Immuno auch eine Reihe von klinischen Phase-II-Studien durch, um IMU-838 zur Behandlung der neuartigen Coronavirus-Pneumonie (COVID-19) und der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) zu evaluieren. Colitis ulcerosa (UC), Daten werden voraussichtlich in den nächsten Monaten veröffentlicht.

IMU-838-Strukturformel und DHODH-Hemmung

EMPhASIS ist eine internationale, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Parallelgruppenstudie, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Sicherheit von IMU-838 bei der Behandlung von Patienten mit RRMS zu bewerten. Von den 210 Patienten, die in 36 Zentren in vier europäischen Ländern eingeschlossen waren, erhielten 209 Patienten mindestens eine Dosis IMU-838 oder Placebo (n=69 in der Placebogruppe; n=71 in der 30 mg IMU-838-Gruppe; n=71 in Die 45 mg IMU (In der 838-Gruppe (n=69, orale Verabreichung einmal täglich) beendeten 197 Patienten die Blindbehandlung für 24 Wochen. Basierend auf klinischen Hinweisen auf ein Wiederauftreten und anderen MRT-Standards (Magnetresonanztomographie) müssen alle eingeschlossenen Patienten eine Krankheitsaktivität aufweisen. Die primären und sekundären Schlüsselendpunkte waren: die kumulative Anzahl von Magnetresonanztomographie (MRT) -Läsionen mit unabhängiger Aktivität (CUA) in der 45-mg-Gruppe IMU-838 und der 30-mg-Gruppe innerhalb von 24 Wochen nach der Blindbehandlung. MRT-Untersuchungen wurden zu Studienbeginn sowie nach 6, 12, 18 und 24 Wochen durchgeführt, und ein unabhängiger verblindeter MRT-Leser führte eine intensive Auswertung durch. Diese Studie umfasst eine optionale verlängerte Behandlungsdauer von bis zu 9,5 Jahren, um die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von IMU-838 zu bewerten.

Wie bereits erwähnt, erreichte die Studie den primären Endpunkt: Innerhalb von 24 Wochen nach der Behandlung reduzierten Patienten in der 45-mg-Dosisgruppe in Kombination mit der unabhängigen aktiven Magnetresonanztomographie (CUA-MRT) innerhalb von 24 Wochen nach der Behandlung die kumulative Anzahl der Läsionen signifikant um 62% (p=0,0002). Die Studie erreichte auch den sekundären Schlüsselendpunkt: Im Vergleich zur Placebogruppe war die kumulative Anzahl von CUA-MRT-Läsionen in der 30-mg-Dosisgruppe um 70% signifikant reduziert (p< 0,0001).="" für="" alle="" anderen="" sekundären="" endpunkte,="" einschließlich="" sekundärer="" endpunkte,="" die="" auf="" anderen="" mrt-parametern="" und="" klinischen="" endpunkten="" (wie="" rezidivereignissen)="" basieren,="" zeigte="" die="" imu-838-behandlungsgruppe="" mit="" zwei="" dosen="" im="" vergleich="" zur="" placebogruppe="" signifikante="" signale="" und="" numerische="">

Die Subgruppenanalyse des vollständigen nicht blinden Datensatzes zeigte, dass der MRT-Läsionsunterdrückungseffekt verschiedener Populationen konsistent war, einschließlich des Behandlungseffekts unabhängig von der Behandlung vor der Studie (nie behandelt [Erstbehandlung] oder behandelt [经 治]). Vorstudium Anzahl der Wiederholungen oder Land der Einreise. Darüber hinaus zeigte der zeitliche Verlauf der Unterdrückung von MRT-Läsionen, dass zum ersten Bewertungszeitpunkt der Studie (Woche 6) eine Verringerung der Läsionen aufgetreten war, was mit dem raschen Erreichen stabiler therapeutischer Wirkstoffspiegel in IMU-838 vereinbar war .

Andere sekundäre Endpunkte als die Wirkung der MRT, wie Änderungen der Rezidivaktivität oder die erweiterte Behinderungsstatusskala (EDSS) (ein Maß für den neurologischen Status des Patienten), zeigten, dass sich die IMU-838-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo zu diesem Zeitpunkt befand des ersten Rückfalls Es hat einen Vorteil in Bezug auf die annualisierte Rezidivrate, obwohl die Dauer dieser Studie zu kurz ist, um eine formelle Bewertung abzugeben. Dies deutet darauf hin, dass in zukünftigen Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit die MRT-Aktivität der IMU-838-Behandlungsgruppe in die Aktivität klinisch rezidivbezogener Endpunkte umgewandelt werden kann, was auch durch die Metaanalyse anderer durch Dritte unterstützt wird RRMS-Versuche.

Verglichen mit dem Ausgangswert nahmen in Woche 24 die Serumneurofilamente der beiden Behandlungsgruppen von IMU-838 signifikant ab (-17,0% in der 30-mg-Gruppe und -20,5% in der 45-mg-Gruppe), während Patienten in der Placebo-Gruppe hatte gleichzeitig Serumspiegel Das Nervenfilament stieg leicht um 6,5% an. Es wurde gezeigt, dass die Reduktion der leichten Kette von Serumneurofilamenten (sNfL, ein Biomarker für Axonschäden) mit Neurodegeneration und neuroinflammatorischen Prozessen zusammenhängt. In den letzten Jahren ist es das wichtigste Serum für MS One der Biomarker geworden.

In Übereinstimmung mit den zuvor veröffentlichten Top-Line-Ergebnissen bestätigte der vollständige nicht blinde Datensatz auch, dass IMU-838 im Allgemeinen gut vertragen wird und seine Sicherheit Placebo ähnelt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (TEAE) während der Behandlung waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis, die bei mehr als 5% der mit IMU-838 und Placebo behandelten Patienten auftraten. Unerwünschte Ereignisse (UE) waren im Allgemeinen mild und es trat nur ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf (Placebogruppe). In dieser Studie hatten nur 3 Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einer in der Placebogruppe (Gebärmutterhalskrebs) und zwei in der IMU-838-Behandlungsgruppe (offene Frakturen, Uretersteine ​​/ Hydronephrose). Im AE-Bericht gab es keine Anzeichen von Hepatotoxizität, was durch eine detaillierte Analyse bestätigt wurde, die zeigte, dass es keine allgemeine Wirkung auf Leberenzyme und Bilirubin gab. IMU-838 hat keinen signifikanten Einfluss auf hämatologische Indikatoren, keine Neutropenie, Leukopenie oder Lymphopenie. In dieser Studie zeigte jede Dosis von IMU-838 keine allgemeine Wirkung auf den Serumharnsäurespiegel oder eine Erhöhung der Inzidenz von Hämaturie. Während des 24-wöchigen Blindbehandlungszeitraums betrug die Entzugsrate der IMU-838-Behandlungsgruppe nur 4,3%, während die Placebogruppe 7,2% betrug.

Andreas Muehler, Chief Medical Officer von Immunic, wies darauf hin:" Vollständige Forschungsdaten stärken unser Vertrauen in das Potenzial von IMU-838 als neue orale Behandlungsoption für RRMS erheblich. Insbesondere zeigen die Forschungsergebnisse, dass die beiden Dosen von IMU-838-Messungen zur Wirksamkeit und Biomarker gleich wirksam sind und diese beiden Dosen keine Sicherheitsprobleme aufweisen, was ein wichtiger Unterscheidungsfaktor sein wird. Aufgrund der vollständigen Dosisanalyse dieser Studie glauben wir, dass 30 mg / Tag die am besten geeignete Dosis ist und für eine längere Behandlung von Patienten verwendet werden kann, die sich noch in Studien befinden."