Fintepla (Fenfluramin) bei der Behandlung des Dravet-Syndroms Phase-3-Phase-III-Klinik: Anfälle deutlich reduzieren!

Zogenix ist ein Pharmaunternehmen, das sich der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung seltener Krankheiten widmet. Kürzlich gab das Unternehmen die positiven Top-Line-Ergebnisse der dritten Phase-3-Studie (Studie 3) von Fintepla (Fenfluramin) oraler Lösung zur Behandlung von Dravet-Syndrom-bedingter Epilepsie bekannt. Diese Studie bestätigte, dass Fintepla einen wesentlichen Einfluss auf die Verringerung der Anfälle bei Patienten mit schweren, seltenen und schwächenden infantilen Anfällen in frühen Phase-3-Studien hatte (Studien 1 und 2). Sie erweiterte auch die von Fintepla bewerteten Länder auf Japan. Studie 3 wird die Schlüsselstudie sein, dass das Unternehmen plant, eine neue Arzneimittelanwendung (J-NDA) in Japan im Jahr 2021 einzureichen.

Im Juni dieses Jahres genehmigte die US FDA Fintepla orale Lösung CIV für Patienten im Alter von 2 Jahren zur Behandlung von Epilepsie im Zusammenhang mit Dravet-Syndrom. Das Medikament wurde durch die FDA Priorität Überprüfung Sprozess genehmigt. Derzeit wird Fintepla auch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) überprüft. Im März 2019 einigten sich Zogenix und Nippon Shinyaku auf eine exklusive Vertriebsvereinbarung für die Vermarktung von Fintepla in Japan. Zogenix wird Nippon New Drug Co., Ltd. Produkte zur Verfügung stellen und für die Fertigstellung der globalen klinischen Entwicklungsprojekte von Fintepla verantwortlich sein, einschließlich der Unterstützung von Zogenix' Plan, neue Arzneimittelanträge für das Dravet-Syndrom und das Lennox-Gastaut-Syndrom in Japan einzureichen.

Das Dravet-Syndrom ist eine seltene Epilepsie im Kindesalter, die durch häufige und schwere medikamentenresistente Anfälle, damit verbundene Krankenhausaufenthalte und medizinische Notfälle, schwere Entwicklungs- und Bewegungsstörungen und plötzlichen unerwarteten Tod (SUDEP) gekennzeichnet ist. Das Risiko steigt.

Fintepla ist eine flüssige Formulierung von niedrig dosiertem Fenfluramin, das die Häufigkeit von Anfällen reduzieren kann, indem die Aktivität von Serotonin-Rezeptor und Sigma-1-Rezeptor moduliert wird (siehe Referenz: Fenfluramin verringert NMDA-Rezeptor-vermittelte Anfälle über seine gemischte Aktivität bei Serotonin 5HT2A und Typ-1-Sigma-Rezeptoren, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Daten aus zwei Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Studien 1 und 2) zeigten, dass Fintepla bei Patienten, deren Anfälle nicht ausreichend durch andere Medikamente kontrolliert wurden, die Häufigkeit von Anfällen im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte.

Neben dem Dravet-Syndrom entwickelt Zogenix auch Fintepla zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS). Dravet-Syndrom und LGS sind zwei seltene und oft katastrophale Kinderepilepsie. Sie haben die Merkmale des frühen Beginns, verschiedene Arten von Anfällen, hohe Anfallhäufigkeit, schwere Beeinträchtigung der Intelligenz, und Schwierigkeiten in der Behandlung. In den Vereinigten Staaten erhielt Fintepla die Breakthrough Drug Designation (BTD) zur Behandlung des Dravet-Syndroms und der Orphan Drug Designation (ODD) zur Behandlung des Dravet-Syndroms und des LGS.

Fenfluramin-molekulare Struktur (Bildquelle: Wikipedia.org)

Studie 3 ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie. Insgesamt wurden 143 Kinder und Jugendliche mit Dravet-Syndrom eingeschrieben. Diese Patienten hatten epileptische Anfälle, die nicht in der Lage waren, bestehende Antiepileptika zu verwenden. Volle Kontrolle. Das mittlere Alter der Patienten betrug 9 Jahre (Bereich: 2-18 Jahre), und die durchschnittliche Ausgangshäufigkeit der Anfälle betrug in jeder Studiengruppe etwa 63 Anfälle pro Monat.

Nach einer 6-wöchigen Basisbeobachtungsphase wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip in drei Behandlungsgruppen eingeteilt: Fintepla 0,7mg/kg/Tag (maximale Tagesdosis 26mg; n=49), 0,2mg/kg/Tag (n=46), Placebo (n=48). In der Studie, Fintepla oder Placebo wurde zu jedem Patienten aktuelle Anti-Epileptika-Therapie hinzugefügt. Der Patient wurde innerhalb von 2 Wochen auf die Zieldosis von Fintepla titriert und dann 12 Wochen lang mit der fixen Dosis behandelt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie ihr Hauptziel erreicht hat: Im Vergleich zur Placebo-Gruppe hatten Patienten in der Fintepla 0,7 mg/kg/Tag-Gruppe eine durchschnittliche monatliche Reduktion der Anfälle von 64,8 % (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Ein wichtiges sekundäres Ziel der Studie ist die Durchführung der gleichen vergleichenden Analyse von niedrig dosierten Fintepla (0,2mg/kg/Tag) mit Placebo. Die Daten zeigten, dass Patienten in der Fintepla 0,2mg/kg/Tag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine durchschnittliche monatliche Reduktion der Anfälle von 49,9 % (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Die anderen wichtigsten sekundären Ziele der Studie sind der Vergleich von Fintepla 0,7 mg/kg/Tag und 0,2 mg/kg/Tag mit Placebo in den folgenden Bereichen: (1) der Anteil der Patienten mit monatlicher Anfallsreduktion von 50 %; (2) Der Median des längsten anfallsfreien Intervalls. Diese Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, die auch den Anteil der Patienten mit Einer Anfallsreduktion von 75 % enthält, was ein sekundärer Wirksamkeitsindikator ist.

In der Studie, Fintepla war im Allgemeinen gut verträglich, mit unerwünschten Ereignissen im Einklang mit denen in Studie 1 und Studie 2 beobachtet, und im Einklang mit der bekannten Sicherheit von Fintepla. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (TEAE) während der Behandlung in der Fintepla-Behandlungsgruppe höher: 91,7% (n=44) Patienten in der 0,7 mg/kg/Tag-Gruppe, 0,2 mg/kg/Tag 91,3% (n=42) der Patienten in der Gruppe hatten mindestens eine TEAE, verglichen mit 83,3% der Patienten in der Placebo-Gruppe (n=40). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse war in den drei Gruppen ähnlich: 6,3% (n=3) Patienten in der Gruppe 0,7 mg/kg/Tag und 6,5% (n=3) Patienten in der 0,2 mg/kg/Tag-Gruppe mit mindestens einer schweren TEAE, 4,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe (n=2), einschließlich eines Placebopatienten, der an SUDEP (plötzlicher epileptischer Tod) starb. Während der gesamten Studie zeigte eine prospektive Überwachung der Herzsicherheit, dass keine Patienten in der Studie an herzförmigen Herzerkrankungen oder pulmonaler Hypertonie litten.