Der leistungsstarke KIT-Hemmer Ayvakit hat in den USA eine neue Indikation beantragt, und CStone Pharmaceuticals hat es in China entwickelt!

Blueprint Medicines, ein Partner von CStone, ist ein Präzisionsmedizin-Unternehmen, das sich auf genetisch definierten Krebs, seltene Krankheiten und Krebsimmuntherapie spezialisiert hat. Kürzlich gab das Unternehmen bekannt, dass es einen zusätzlichen neuen Arzneimittelantrag (sNDA) für das gezielte Krebsmedikament Ayvakit (Avapritinib) bei der US Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung fortgeschrittener systemischer Mastozytose (SM) bei erwachsenen Patienten eingereicht hat. Ayvakit ist ein potenter und selektiver Inhibitor der D816V-Mutation KIT (der Haupttreiber von SM) und wird derzeit für die Behandlung von fortgeschrittenen und nicht fortgeschrittenen SM entwickelt.

Blueprint hat eine vorrangige Überprüfung der sNDA beantragt, und wenn sie genehmigt wird, wird erwartet, dass ihr Überprüfungszyklus auf 6 Monate verkürzt wird. Die FDA hat eine 60-tägige Prüfungsfrist, um festzustellen, ob die sNDA vollständig und für die Einreichung akzeptabel ist. Zuvor hat die FDA Ayvakit eine bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD) für die Behandlung von fortgeschrittenem SM erteilt, einschließlich: aggressives SM (ASM), SM mit verwandten hämatologischen Tumoren (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL).

Fouad Namouni, Präsident der Forschung und Entwicklung von Blueprint, sagte: "Die heutige Anwendung ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu unserem Ziel. Unser Ziel ist es, Ayvakit patienten mit fortgeschrittenem SM zu bringen, eine schwächende und lebensbedrohliche seltene Krankheit. . Unsere Anwendung basiert auf einem beispiellosen klinischen Datensatz im Bereich der SM-Krankheit, der zeigt, dass Patienten, die mit Ayvakit behandelt wurden, eine hohe Gesamtansprechrate (ORR) und vollständige Ansprechrate (CR) und ein längeres Überleben erhalten haben. Wir freuen uns auf die enge Zusammenarbeit mit der US-amerikanischen FDA während des Überprüfungszeitraums, um die erste genaue Behandlung für die zugrunde liegende Ursache von SM zu starten."

SM ist eine seltene und schwächende Krankheit. Fast alle Patienten werden durch die KIT D816V-Mutation verursacht. Die unkontrollierte Proliferation und Aktivierung von Mastzellen kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Unter den fortgeschrittenen SM-Subtypen beträgt das mediane Gesamtüberleben (OS) von aggressivem SM (ASM) etwa 3,5 Jahre, und das mediane OS von SM mit verwandten hämatologischen Tumoren (SM-AHN) beträgt etwa 2 Jahre. Mastzelle Das mediane OS für Leukämie (MCL) beträgt weniger als 6 Monate. Ayvakit ist eine Präzisionstherapie für SM und ist der einzige hochwirksame KIT D816V-Hemmer, der in SM klinisch nachgewiesen wurde.

Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung, die selektiv die KIT D816V-Mutation hemmt. Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin ist für die Behandlung von fortgeschrittenem SM zugelassen. Nach dem IWG-Standard beträgt der ORR 28 %. ORR ist definiert als vollständige Remission, partielle Remission oder klinische Verbesserung.

Im September dieses Jahres gab Blueprint die positiven Top-Line-Ergebnisse der klinischen Studien Phase I EXPLORER und Phase II PATHFINDER zur Bewertung von Ayvakit bei Patienten mit fortgeschrittenem SM bekannt. In Übereinstimmung mit den zuvor berichteten Ergebnissen der EXPLORER-Studie betont es die transformativewirkung von Ayvakit: Die Mastzellbelastung der Patienten ist signifikant reduziert, was eine hohe Gesamtansprechrate (ORR: 75%) zeigt. und vollständige Ansprechrate (CR), Gesamtüberleben Der Zeitraum (OS) ist deutlich länger als die historischen Ergebnisse. In dieser Studie, Ayvakit war im Allgemeinen gut verträglich, und die Sicherheit von 200 mg einmal täglich (QD) zeigte Verbesserung.

EXPLORER- und PIONEER-Testdaten:

In diesen beiden Studien wurden 85 Patienten nach dem modifizierten IWG-MRT-ECNM-Standard (IWG-Standard) auf Wirksamkeit untersucht, darunter 44 Patienten, die einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 200 mg (QD) behandelt wurden. Frist für den Bericht über die Top-Ergebnisse: EXPLORER-Studie ist der 27. Mai 2020, die PHTHFINDER-Studie ist der 23. Juni 2020, und die vom Zentrum überprüfte Bewertung der Schadensminderung wird im September 2020 abgeschlossen sein. Der Registrierungsendpunkt basiert auf der zentralen Überprüfung der Gesamtantwortrate (ORR) und der Reaktionsdauer (DOR). ORR ist definiert als vollständige Remission, partielle Remission oder klinische Verbesserung der vollständigen oder teilweisen Wiederherstellung der peripheren Blutwerte (CR/CRh). Alle gemeldeten klinischen Reaktionen wurden bestätigt.

In der EXPLORER-Studie konnten 53 Patienten auf Remission untersucht werden, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27,3 Monate, der ORR 76% (95% CI: 62%, 86%) und 36% der Patienten erreichten CR/CRh. Der mittlere DOR betrug 38,3 Monate (95%CI: 21,7 Monate, NE). Das mediane Betriebssystem kann nicht geschätzt werden (95%CI: 46,9 Monate, NE).

Eine vorab festgelegte Zwischenanalyse der PHTHFINDER-Studie zeigte, dass 32 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,4 Monaten, einem ORR von 75% (95% CI: 57%, 89%) und 19% der Patienten CR/CRh erreichten, auf Remission untersucht werden können. Darüber hinaus zeigten die Daten, dass sich die Erleichterung im Laufe der Zeit weiter vertiefte, in einer Geschwindigkeit, die mit der EXPLORER-Studie übereinstimmte. Der mediane DOR ist nicht abschätzbar (95% CI: NE, NE), und OS wurde aufgrund der Zeit der Einschreibung von Patienten in der PHTHFINDER-Studie nicht bewertet. Die Top-Line-Ergebnisse der PHTHFINDER-Studie basieren auf einer vorgeplanten Analyse zur Bewertung der Überlegenheit von Ayvakit und des zuvor gemeldeten ORR (28%) des Multikinase-Inhibitors Midostaurin auf der Grundlage von IWG-Kriterien. Die Zwischenanalyse erreichte den primären Endpunkt (p=0.0000000016).

In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse aus der 200mg QD-Dosisgruppe konnten 44 Patienten auf Wirksamkeit untersucht werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,4 Monate. In dieser Gruppe betrug der ORR 68%, und 18% der Patienten erreichten CR/CRh.

Die Sicherheitsdaten stimmten mit den zuvor gemeldeten Ergebnissen überein, und es wurden keine neuen Signale beobachtet. Ayvakit ist im Allgemeinen gut verträglich, und die meisten unerwünschten Ereignisse (AE) werden als Grad 1 oder 2 gemeldet. In den Explorer- und PHTHFINDER-Studien zeigte Ayvakit, dass im Vergleich zu allen Dosen die Verträglichkeit bei der Anfangsdosis von 200 mg QD verbessert wurde. In diesen beiden Studien gaben 8,1 % der Patienten Ayvakit aufgrund behandlungsbedingter Unerwünschter Ereignisse (TRAE) ab.

Die Ergebnisse der zuvor berichteten EXPLORER-Studie zeigten, dass bereits bestehende schwere Thrombozytopenie (nach Schätzungen von Blueprint Medicines, bei etwa 10%-15% der Patienten mit fortgeschrittenem SM) auftritt und die Anfangsdosis von 300 mg QD oder höher intrakranielle Blutungen (ICB ) Risikofaktoren sind. Basierend auf diesen Daten implementierten Blueprint Medicines In den Explorer- und PATHFINDER-Studien Behandlungsmanagementrichtlinien, einschließlich Ausschlusskriterien für bereits bestehende schwere Thrombozytopenie, routinemäßige Thrombozytenüberwachung und Notfalldosisunterbrechungsrichtlinien für schwere Thrombozytopenie. Von den 76 EXPLORER- und PATHFINDER-Studienpatienten ohne bereits bestehende schwere Thrombozytopenie, 2 Patienten (2,6%) hatte ein ICB-Ereignis. Die beiden unerwünschten Ereignisse waren sowohl Grad 1 als auch asymptomatisch. Diese Sicherheitsdaten überprüfen die klinischen Auswirkungen der Richtlinien für das Behandlungsmanagement.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Ayvakit ist Avapritinib, das KIT- und PDGFRA-mutierte Kiinasen selektiv und stark hemmen kann. Das Medikament ist ein Typ-I-Hemmer, der auf die aktive Kinase-Konformation abzielt; alle onkogenen Kiinasen signalisieren durch diese Konformation. Avapritinib hat nachweislich eine breite hemmende Wirkung auf GIST-bezogene KIT- und PDGFRA-Mutationen, einschließlich einer starken Aktivität gegen aktivierende Schleifenmutationen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen derzeit zugelassene Therapien.

Im Vergleich zu zugelassenen Multikinase-Inhibitoren ist Avapritinib für KIT und PDGFRA deutlich selektiver als andere Kinasen. Darüber hinaus ist Avapritinib speziell entwickelt, um selektiv an die D816-Mutation KIT zu binden und diese zu hemmen, die bei etwa 95 % der Patienten mit systemischer Mastozytose (SM) ein häufiger Krankheitstreiber ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Avapritinib DAS KIT D816V mit subnanomolarer Potenz stark hemmen kann und eine minimale Off-Target-Aktivität hat.

Ayvakit wurde im Januar 2020 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierenden GIST-Erwachsenen mit Mutationen in Exon 18 des Thrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor-Alpha(PDGFRA)-Gens (einschließlich der PDGFRA D842V-Mutation) zugelassen. Es ist erwähnenswert, dass Ayvakit die erste Präzisionstherapie ist, die für GIST zugelassen ist, und das erste Medikament mit hoher Aktivität gegen GIST mit einer Mutation in Exon 18 des PDGFRA-Gens.

CStone Pharmaceuticals erreichte eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit Blueprint Medicines und erhielt die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte von drei Arzneimittelkandidaten, darunter Ayvakit im Großraum China. Im März dieses Jahres gab CStone Pharmaceuticals die Einreichung eines neuen Antrags auf Arzneimittelliste für Avapritinib in Taiwan, China, bekannt. Im April dieses Jahres gab CStone Pharmaceuticals bekannt, dass die National Medical Products Administration (NMPA) einen neuen Antrag auf Arzneimittelliste für Avapritinib annehmen wird, der 2 Indikationen abdeckt, nämlich: (1) Zur Behandlung des Thrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptors alpha (PDGFRA) Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem GIST mit Mutationen in Exon 18 (einschließlich PDGFRA D842V-Mutation); (2) Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem GIST der vierten Linie. Dies ist CStones erste neue Anwendung zur Arzneimittelauflistung, die von der NMPA akzeptiert wird, was einen wichtigen Schritt in der kommerziellen Transformation des Unternehmens markiert.