US FDA genehmigt Blueprint/Roche Gavreto zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs

Roche gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den präzisionspräzisen onkologischen Medikament-RET-Kinase-Inhibitor Gavreto (Pralsetinib) für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit Schilddrüsenkrebs im Alter von ≥12 Jahren zugelassen hat. : (1) Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC), die einer systemischen Behandlung bedürfen; (2) Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierenden RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Behandlung, Radiojod-refraktorische (falls Radiojod geeignet) benötigen, fortgeschrittene oder metastasierende RET-Fusions-positive Schilddrüse Krebspatienten. Diese Indikationen wurden im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens der FDA auf der Grundlage von Daten aus der Phase-I/II-ARROW-Studie zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikationen kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängen.

Gavreto ist eine einmal täglich orale RET-gezielte Therapie, die von Blueprint Medicines entwickelt und entwickelt wurde, um RET-Änderungen (Fusionen und Mutationen, einschließlich vorhergesagter medikamentenresistenter Mutationen), die eine Vielzahl von Krebsarten verursachen, selektiv und stark zu hemmen. Im Juli dieses Jahres unterzeichneten Roche und Blueprint eine Lizenz- und Kooperationsvereinbarung über 1,7 Milliarden US-Dollar, mit der Gavretos Exklusivrechte außerhalb der Vereinigten Staaten (ohne Großchina) und gemeinsame Vermarktungsrechte auf dem US-Markt erworben wurden. Gemäß der vorherigen Vereinbarung, die mit Blueprint unterzeichnet wurde, besitzt CStone Pharmaceuticals die exklusive Lizenz von Gavreto im Großraum China.

Im September dieses Jahres erhielt Gavreto eine beschleunigte Zulassung der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die durch den VON der FDA zugelassenen Test als RET-Fusions-positiv bestätigt wurden.

Etwa 10-20% der Patienten mit Papillenschilddrüsenkrebs (der häufigste Schilddrüsenkrebs) tragen RET-Fusions-positive Tumoren, und etwa 90% der Patienten mit fortgeschrittenem MTC (eine seltene Art von Schilddrüsenkrebs) tragen RET-Mutationen. Der Nachweis von Biomarkern für RET-Fusion und -Mutation kann helfen, zu bestimmen, welche Patienten für eine Gavreto-Behandlung in Frage kommen.

Levi Garraway, MD, Chief Medical Officer von Roche und Leiter der globalen Produktentwicklung, sagte: "Wir fühlen uns geehrt, mit Blueprint zusammenzuarbeiten, um diese wichtige neue Option für Patienten mit Schilddrüsenkrebs mit bestimmten RET-Änderungen zu schaffen. Gavreto ist jetzt für den Einsatz zugelassen Die Vielfalt der durch RET veränderten Tumortypen unterstreicht unser Engagement, die personalisierte medizinische Versorgung voranzutreiben und die potenziellen biologischen Eigenschaften jedes einzelnen zu behandeln."

Diese Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Arrow-Phase-I/II-Studie. Die Daten zeigen, dass die Gavreto-Behandlung unabhängig davon, ob der Patient zuvor behandelt wurde, und unabhängig vom Genotyp der RET-Änderung eine langanhaltende klinische Aktivität zeigt. Die spezifischen Ergebnisse sind wie folgt: (1) Unter 55 Patienten mit RET-Mutation metastasierendem MTC, die zuvor Cabozantinib und/oder Vandetanib erhalten hatten, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) der Gavreto-Behandlung 60% (95% CI: 46%, 73%), die mediane Ansprechdauer (DoR) ist noch nicht erreicht (95%CI: 15,1 Monate, NE). (2) Unter den 29 Patienten mit RET-mutiertem fortgeschrittenem MTC, die zuvor kein Cabozantinib und/oder Vandetanib erhalten hatten und als nicht für die Standardversorgung geeignet eingestuft wurden, betrug der ORR 66 % (95% CI: 46%, 82%). (3) Unter den 9 Patienten mit RET-Fusions-positivem metastasierendem Schilddrüsenkrebs betrug der ORR 89% (95% CI: 52%, 100%), und der mediane DoR erreichte nicht (95% CI: NE, NE). In dieser Studie wurden die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten, deren Tumortypen durch RET verändert wurden, waren Verstopfung, erhöhter Blutdruck (Hypertonie), Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen und Durchfall.

Die molekulare Struktur von Pralsetinib (Bildquelle: aobious.com)

RET-aktivierte Fusionen und Mutationen sind schlüsselh. Krankheitstreiber für viele Krebsarten, einschließlich NSCLC und MTC. Die RET-Fusion umfasst etwa 1-2% der NSCLC-Patienten und etwa 10-20% der Patienten mit papillarem Schilddrüsenkarzinom (PTC), während RET-Mutationen etwa 90% der Patienten mit fortgeschrittenem MTC betreffen. Darüber hinaus wurden auch bei Dickdarm- und Enddarmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten eine niederfrequente RET-Veränderung beobachtet, und die RET-Fusion wurde auch bei Patienten mit medikamentenresistentem, EGFR-mutiertem NSCLC beobachtet.

pralsetinib wurde vom Forschungsteam von Blueprint Medicines auf der Grundlage seiner proprietären zusammengesetzten Bibliothek entwickelt. In präklinischen Studien hat Pralsetinib immer subnanomolare Titer gegen die häufigsten RET-Genfusionen gezeigt, Mutationen und Resistenzmutationen aktiviert. Darüber hinaus wird die Selektivität von Pralsetinib für RET im Vergleich zu zugelassenen Multikinase-Inhibitoren deutlich verbessert. Unter ihnen ist die Wirksamkeit von Pralsetinib mehr als 90 Mal höher als die von VEGFR2. Durch die Hemmung von primären und sekundären Mutationen, Pralsetinib wird erwartet, dass das Auftreten von klinischen Medikamentenresistenz zu überwinden und zu verhindern. Diese Behandlungsmethode soll bei Patienten mit unterschiedlichen RET-Varianten eine langanhaltende klinische Remission erreichen und eine gute Sicherheit haben.

Es ist erwähnenswert, dass Eli Lilly Retevmo (Selpercatinib) der erste zugelassene RET-Hemmer ist. Das Medikament wurde von Loxo Oncology entwickelt, einem Onkologie-Unternehmen unter Eli Lilly und wurde von der US FDA im Mai dieses Jahres zugelassen. Es wird verwendet, um Patienten mit drei Arten von Tumoren mit genetischen Veränderungen (Mutationen oder Fusionen) im RET-Gen zu behandeln: nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), andere Arten von Schilddrüsenkrebs.

In Bezug auf Medikamente, Retevmo wird oral zweimal täglich eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Retevmo ist das erste therapeutische Medikament, das speziell für Krebspatienten mit genetischen Veränderungen im RET zugelassen ist. Das Medikament eignet sich zur Behandlung von: (1) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC; (2) Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem MTC, die ≥12 Jahre alt sind und eine systemische Behandlung benötigen; (3) Sind ≥12 Jahre alt und benötigen eine systemische Behandlung und sind radioaktive Patienten mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs, die nicht mehr auf Jodtherapie ansprechen oder nicht für eine radioaktive Jodtherapie geeignet sind. Besonders erwähnenswert ist, dass bis zu 50 % der RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten Tumorhirnmetastasen haben können. Bei Patienten mit Ausgangsmetastasen im Gehirn hat Retevmo eine starke Wirkung gezeigt, mit intrakranieller Remission (ZNS-ORR) von bis zu 91% (n =10/11).