US FDA genehmigt STAMP-Hemmer Scemblix (Asciminib)

Vor kurzem hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Novartis's gezieltes Krebsmedikament Scemblix (Asciminib, ABL001), einem Kinasehemmer zur Behandlung von mindestens zwei Tyrosinen, die zuvor mit einem Kinasehemmer (TKI) behandelt wurden, erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML-CP).

Diese Indikation wird im beschleunigten Zulassungsverfahren auf Basis der Major Molecular Response Rate (MMR) zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation hängt von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden klinischen Studien ab. Daten aus der Phase-3-Studie ASCEMBL zeigten, dass im Vergleich zu Pfizer' %; beide Arme p=0,029). Darüber hinaus war im Vergleich zur Behandlungsgruppe mit Bosulif die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen in der Behandlungsgruppe mit Scemblix um mehr als das Dreifache reduziert (7 % vs. 25 %).

Obwohl in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte bei der Behandlung von CML erzielt wurden, treten bei vielen Patienten, die zwei oder mehr TKI-Behandlungen erhalten, Unverträglichkeiten auf. In einer Forschungsanalyse von Patienten, bei denen die beiden TKI-Behandlungen versagt hatten, wurde beispielsweise festgestellt, dass bis zu 55% der Patienten die Behandlung nicht vertragen. Darüber hinaus ist die Arzneimittelresistenzrate bei Patienten, die im späteren Stadium behandelt werden, immer noch hoch; in der Zweitlinientherapie erreichen mindestens 60 % der Patienten keine MMR und bis zu 56 % der Patienten erreichen innerhalb von 2 Jahren nach der Nachbeobachtung kein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Da es nur noch wenige Behandlungsoptionen gibt und derzeit keine gemäß den Behandlungsleitlinien etablierten Standards für die Drittlinienbehandlung bestehen, besteht bei Patienten, die gegen zwei oder mehr TKI resistent oder intolerant sind, ein hohes Risiko für eine Krankheitsprogression.

chemische Struktur von Asciminib

Scemblix's pharmazeutischer WirkstoffAsciminibist ein STAMP-Inhibitor, der spezifisch auf die Myristoyl-Tasche (STAMP) des BCR-ABL1-Proteins abzielt und BCR-ABL1 in eine inaktive Konformation bindet. Derzeit auf dem Markt befindliche kompetitive Medikamente werden mit der ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Proteins kombiniert. Asciminib wirkt, indem es auf einen anderen Teil der Kinase, die ABL-Myristoyltasche, einwirkt.

Als STAMP-Inhibitor kann Asciminib Mutationen in der ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL1 überwinden, was zur Lösung der TKI-Resistenz bei der späteren Behandlung von CML beitragen und Off-Target-Aktivitäten lösen kann, wodurch die Prognose der Patienten verbessert wird. Darüber hinaus hat die US-amerikanische FDA den Asciminib-Fast-Track-Status (FTD) zuerkannt. Im Februar 2021 erteilte die FDAAsciminibzwei bahnbrechende Arzneimittelqualifikationen (BTD): (1) für die Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie, die zuvor mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)-Behandlungen erhalten hat, und Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie Phase (Ph+CML -CP) erwachsene Patienten; (2) zur Behandlung von erwachsenen Ph+CML-CP-Patienten mit T315I-Mutation.

Derzeit führt Novartis eine Reihe von klinischen Studien durch, um Asciminib bei CML-Patienten, die mehrere Therapien erhalten haben, und zur Behandlung von neu diagnostizierten CML-Patienten in Kombination mit anderen TKIs zu evaluieren. In der Telefonkonferenz zu den Ergebnissen des dritten Quartals in dieser Woche gab Novartis bekannt, dass es eine Erstlinien-Behandlungsstudie für Asciminib gestartet hat.

Ergebnisse der Phase-3-Studie ASCEMBL (Bildquelle: Scemblix-Verschreibungsinformationen)

In den letzten Jahren hat die Behandlung der CML Fortschritte gemacht. Bei der Behandlung von Ph+CML-Patienten können Kliniker zwischen einigen TKIs wählen, darunter Gleevec von Novartis (imatinib) und Tasigna (Nilotinib). Die meisten Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, sind nach 10 Jahren noch am Leben, aber es besteht immer noch das Risiko einer Krankheitsprogression.

Obwohl Patienten, die gegen die anfängliche Behandlung resistent sind, zu einem anderen TKI (dh einer sequenziellen TKI-Therapie) wechseln können, zielen viele zugelassene Therapien auf dieselbe ATP-Bindungsstelle an der ABL1-Kinase ab. Die Ähnlichkeit zwischen diesen Therapien bedeutet, dass Mutationen in einer Region der Kinase viele Medikamente unwirksam machen können. Mit anderen Worten, eine sequentielle TKI-Behandlung kann mit einer erhöhten Arzneimittelresistenz und -unverträglichkeit verbunden sein.

Die Phase-3-Studie ASCEMBL wurde an Ph+CML-CP-Patienten durchgeführt, die gegen mindestens zwei TKI resistent oder intolerant waren. In der Studie erhielten 233 Patienten nach dem Zufallsprinzip Asciminib (40 mg zweimal täglich, n=157) oder Bosulif (500 mg einmal täglich, n=76). Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: In der 24. Behandlungswoche war die Major Molecular Response Rate (MMR) in der Asciminib-Gruppe im Vergleich zur Bosulif-Gruppe fast verdoppelt (25,5% vs 13,2%; beide Arme p= .). 0,029). Darüber hinaus war in der 24. Behandlungswoche im Vergleich zur Bosulif-Gruppe die Rate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens in der Asciminib-Gruppe höher (CCyR: 40,8 % vs. 24,2 %) und die Rate des tiefen molekularen Ansprechens (DMR) war höher: Asciminib-Gruppe hatte 10,8 %, 8,9 % der Patienten erreichten MR4 und MR4,5, verglichen mit 5,3 % und 1,3 % in der Bosulif-Gruppe. In der 48. Behandlungswoche betrug die MMR 29 % in der Asciminib-Gruppe und 13 % in der Bosulif-Gruppe. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten (Spanne: 1 Tag bis 36 Monate) wurde die mediane Ansprechdauer (DOR) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine MMR erreichten, nicht erreicht.

Die Wirksamkeit vonAsciminibin der Behandlung von erwachsenen Ph+CML-CP-Patienten mit T315I-Mutationen wurde in einer multizentrischen offenen Studie CABL001X2101 (NCT02081373) untersucht. Die Wirksamkeit basiert auf 45 Patienten, die Scemblix (200 mg, zweimal täglich) erhielten. Die Ergebnisse zeigten, dass die MMR in der 24. Behandlungswoche 42% (19/45) betrug. In der 96. Woche erreichte die MMR 49 % (22/45). Die mediane Behandlungsdauer betrug 108 Wochen (Spanne: 2-215 Wochen).