Vorasidenib zeigt Wirksamkeit: Progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht 3,1 Jahre!

Servier gab kürzlich bekannt, dass die Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Dosiseskalationsstudie (NCT02481154), in der Vorasidenib als Einzelerreger bei der Behandlung von isocitrat-Dehydrogenase (IDH) mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren (einschließlich niedriggradiger Gliome, LGG) untersucht wurden, in der berühmten internationalen Krebsforschungszeitschrift "Clinical Cancer Research" veröffentlicht wurden. Vorasidenib ist ein unterforschend, oraler, selektiver und Gehirnpermeations-Dual-Inhibitor für mutierte IDH1- und IDH2-Enzyme.

In der ersten Humanstudie (NCT02481154) wurden insgesamt 93 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit IDH1/2-Mutationen aufgenommen, darunter 52 Patienten mit Gliomen. In der Studie wurde Vorasidenib einmal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen oral verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.

Die Ergebnisse zeigten, dass Vorasidenib eine gute Sicherheit zeigte, wenn die einmal tägliche Dosis weniger als 100 mg betrug, und zeigte eine vorläufige klinische Aktivität bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit rezidivierten oder progressiven IDH1/2-Mutationen. Forschungsdaten zeigen, dass bei Patienten mit nicht verstärkendem niedriggradigem Gliom das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 36,8 Monate (3,1 Jahre) beträgt [95% Konfidenzintervall (KI): 11,2-40,8 Monate]. Gemäß den Kriterien der Low-Grade Gliom Neurotumor Response Evaluation (RANO-LGG) betrug die im Studienprotokoll definierte objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit nicht verstärkendem niedriggradigem Gliom 18% (1 Fall mit partiellem Ansprechen, 3 Fälle mit leichtem Ansprechen). Die explorative Auswertung des Tumorvolumens zeigte, dass das Tumorvolumen vieler Patienten mit niedriggradigem Gliom ohne Verstärkung weiter schrumpfte.

Mutationen im Stoffwechselenzym IDH1/2 treten bei etwa 80% der Patienten mit niedriggradigem Gliom (LGG) auf. Die Standardbehandlung für LGG umfasst eine Tumorresektion, gefolgt von Strahlentherapie und Chemotherapie. Diese Behandlungsmethode kann nicht geheilt werden, und aktuelle Therapien sind mit kurz- und langfristiger Toxizität verbunden, und die meisten Patienten werden ein Wiederauftreten der Krankheit erleben und zu höheren Tumorgraden fortschreiten. In dieser Studie zeigte Vorasidenib eine gute Sicherheit. Die dosislimitierende Toxizität erhöhter Transaminase tritt bei ≥100 mg auf und kann umgekehrt werden.

Der Prüfarzt der Studie, Dr. Tim Cloughesy, Abteilung für Neurologie, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, sagte: "Angesichts der Toxizität, die mit Chemotherapie und Strahlentherapie verbunden ist, können die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit IDH-Mutationen verbessert werden. Diese frühen Ergebnisse stärken den potenziellen therapeutischen Nutzen von Vorasidenib bei niedriggradigen Gliomen mit IDH-Mutationen."

Chemische Struktur von Vorasidenib

Derzeit führt Servier eine Phase-3-INDIGO-Registrierungsstudie (NCT04164901) durch, um die Aktivität von Vorasidenib im Frühstadium der Erkrankung als potenzielle Behandlung für Patienten mit residualem oder rezidivierendem niedriggradigem Gliom Grad 2 zu bewerten. Die Verzögerung der Notwendigkeit einer aggressiveren Behandlung in den frühen Stadien kann den Patienten einen sinnvollen Nutzen bringen.

Gliome weisen unterschiedliche Aggressivitätsgrade auf, die von langsamem Wachstum (niedriggradiges Gliom) bis hin zu schnellem Fortschreiten (hochgradiges Gliom, Glioblastoma multiforme) reichen. Tumorverbesserung ist eine bildgebende Funktion, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) bewertet wird, und verstärkte Tumoren sind eher hochgradig.

Häufige Symptome eines Glioms sind Krampfanfälle, Gedächtnisstörungen, sensorische Beeinträchtigungen und neurologische Defizite. Unabhängig von der Behandlung ist die Langzeitprognose schlecht, und die meisten Patienten mit niedriggradigem Gliom haben eine wiederkehrende Erkrankung, die im Laufe der Zeit fortschreitet. In den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union werden jedes Jahr etwa 11.000 niedriggradige Gliompatienten diagnostiziert, und etwa 80% der Patienten haben IDH-Mutationen.