Vutrisiran bei der Behandlung von hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie: deutlich verbesserte Nervenschädigung ---2/2

- Im Vergleich zu Placebo verbesserte die Behandlung mit Vutrisiran die Rasch Overall Disability Scale (R-ODS). R-ODS ist eine umfassende Bewertungsskala für 24 Patienten, die eine linear gewichtete Skala verwendet, um Aktivitäts- und soziale Teilhabebeschränkungen zu bewerten. Aktivitätsmessungen zeigten eine erhöhte Aktivitätsintensität, einschließlich der Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens und soziale Aktivitäten auszuführen (der mittlere Unterschied in der LS gegenüber Placebo betrug 4,3[2,7,6,0], p=3,26x10-7).

——Im Vergleich zu Placebo hatten Patienten, die mit Vutrisiran behandelt wurden, einen erhöhten modifizierten Body-Mass-Index (mBMI), was auf eine Verbesserung des Ernährungszustands während des 9-Monats-Zeitraums hinweist (der mittlere Unterschied im LS im Vergleich zu Placebo betrug 67,8 [43,0; 92,6 ], p=8,46 × 10 –8).

——Im Vergleich zu Placebo zeigten mit Vutrisiran behandelte Patienten auch Lebensqualität (EuroQol visuelle Analogskala, EQ-VAS, selbstbewerteter Gesundheitswert) und neuropathische Beeinträchtigung (NIS) bei der Beurteilung von Muskelkraft, Empfindung und Reflexen. Verbesserung (die durchschnittliche Differenz von EQ-VAS LS mit Placebo beträgt 9,8[4,8,14,9], p=0,0001; die durchschnittliche Differenz von NIS LS mit Placebo beträgt –13,7[–17,3, -10,1], p=1,08 x 10–13 ).

——In den vorab spezifizierten kardialen Untergruppen und der modifizierten Intention-to-treat (mITT)-Population beobachtete die Vutrisiran-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des explorativen Endpunkts kardialer Biomarker NT-proBNP (Messung des Herzdrucks) (kardiale Untergruppen ). Gruppe: angepasste geometrische Mehrfachänderungsrate: 0,60[0,43, 0,82], p=0,0016; mITT-Gruppe: angepasste geometrische Mehrfachänderungsrate: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10−7).

Patienten, die zuvor TTR-Stabilisatoren erhalten haben, werden mit Vutrisian behandelt:

Die zweite Analyse der HELIOS-A-Studie zeigte, dass der mNIS+7 und der Norfolk-QOL-DN der mit Vutrisiran behandelten Patienten unabhängig von der vorherigen Anwendung von TTR-Stabilisatoren ähnliche Verbesserungen aufwiesen. Obwohl TTR-Stabilisatoren zu Studienbeginn nicht erlaubt waren, hatten zwei Drittel der Patienten in der HELIOS-A-Studie zuvor TTR-Stabilisatoren verwendet. Der häufigste Grund für das Absetzen von Stabilisatoren ist die Teilnahme an der HELIOS-A-Forschung und das Fortschreiten der Krankheit. Für die Verbesserung des mNIS+7 im Vergleich zu Placebo beträgt der durchschnittliche LS für Patienten, die zuvor keine Stabilisatoren verwendet haben, -14,49 (-22,69, -6,29) und für Patienten, die zuvor Stabilisatoren verwendet haben, beträgt der durchschnittliche LS -18,96 ( - 24,77, -13,16). Für Norfolk QOL-DN betrug der mittlere Unterschied in der LS gegenüber Placebo -23,0 (-32,1, -14,0) bzw. -14,9 (-22,1, -7,6).

In dieser Studie zeigte Vutrisiran während einer 9-monatigen Behandlung eine ermutigende Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zu Placebo, unabhängig davon, ob zuvor TTR-Stabilisatoren verwendet wurden. In allen Gruppen war der Schweregrad der meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer, und es gab keine arzneimittelbedingten Abbrüche oder Todesfälle.

Vutrisiran ist eine in der Entwicklung befindliche subkutane RNAi-Therapie zur Behandlung von ATTR-Amyloidose, einschließlich hereditärer (hATTR) und Wildtyp-(wtATTR)-Amyloidose. Vutrisiran kann spezifische Boten-RNA angreifen und zum Schweigen bringen, indem es sie blockiert, bevor Wildtyp- und mutierte Transthyretin-(TTR)-Proteine ​​produziert werden. Vutrisiran wird vierteljährlich (3 Monate) subkutan injiziert, was dazu beitragen kann, die Ablagerung von TTR-Amyloid im Gewebe zu reduzieren, die Entfernung von im Gewebe abgelagertem TTR-Amyloid zu fördern und möglicherweise die Funktion dieser Gewebe wiederherzustellen. vutrisiran verwendet Alnylam's Enhanced Stable Chemistry (ESC)-GalNAc-konjugierte Abgabeplattform, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und hohe metabolische Stabilität zu verbessern und seltene subkutane Injektionen zu ermöglichen.

Die hereditäre Transthyretin (hATTR)-Amyloidose ist eine vererbbare degenerative und tödliche Krankheit, die durch Mutationen im TTR-Gen verursacht wird. Das TTR-Protein wird hauptsächlich in der Leber produziert und ist normalerweise ein Träger von Vitamin A. Mutationen im TTR-Gen können eine abnormale Ansammlung von Amyloid verursachen und Körperorgane und -gewebe wie periphere Nerven und das Herz schädigen, was zu einer peripheren sensorischen motorischen Neuropathie führt , autonome Neuropathie und/oder Kardiomyopathie und andere schwer zu behandelnde Krankheitserscheinungen. Die hATTR-Amyloidose stellt mit etwa 50.000 Patienten weltweit einen wichtigen ungedeckten medizinischen Bedarf mit hoher Morbidität und Mortalität dar. Die mediane Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 4,7 Jahre, und Patienten mit Kardiomyopathie haben eine kürzere Überlebenszeit (median 3,4 Jahre).

Alnylam hat ein Medikament, Onpattro (Patisiran), zur Behandlung von hATTR-PN auf den Markt gebracht. Das Medikament wurde im August 2018 von der US-amerikanischen FDA zugelassen und war das erste RNAi-Medikament, das in den 20 Jahren seit der Entdeckung des RNAi-Phänomens zur Vermarktung zugelassen wurde. Es ist zur Behandlung geeignet. hATTR-PN erwachsene Patienten.

Onpattro ist ein RNAi-Medikament, das intravenös injiziert und alle 3 Wochen verabreicht wird. Das Medikament wurde entwickelt, um spezifische Boten-RNA (mRNA) anzugreifen und zum Schweigen zu bringen und die Produktion von TTR-Protein zu blockieren, was dazu beitragen kann, die Ablagerung zu reduzieren und die Clearance von TTR-Amyloid in peripheren Geweben zu fördern und die Funktion dieser Gewebe wiederherzustellen.