Alnylams dritte RNAi-Therapie Lumasiran steht kurz vor der Zulassung durch die Europäische Union: Die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals ist ein weltweit führender Anbieter von RNAi-Therapien. Sein Medikament Onpattro (Patisiran, intravenöse Zubereitung) wurde im August 2018 zugelassen und ist damit das erste RNAi-Medikament, das seit der Entdeckung des RNAi-Phänomens vor 20 Jahren zugelassen ist. Im November 2019 wurde sein Medikament Givlaari (Givosiran, subkutane Präparation) zugelassen und wurde das zweite RNAi-Medikament, das weltweit zugelassen wurde, und auch die erste globale Zulassung für die GalNAc-gekoppelte RNA-Therapie, was einen wichtigen Meilenstein in der Entwicklung von Präzisionsgenmedikamenten markiert.

Vor kurzem gab Alnylam bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Bewertung veröffentlicht hat, die die Zulassung des RNAi-Medikaments Lumasiran zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) vorschlägt. Die Europäische Kommission (EG) wird voraussichtlich im vierten Quartal 2020 eine endgültige Überprüfungsentscheidung treffen. Wenn dies genehmigt wird, wird Lumasiran in Europa unter dem Handelsnamen Oxlumo verkauft.

Derzeit wird Lumasiran auch von der US FDA prioritär überprüft, und das Zieldatum des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ist der 3. Dezember 2020. In den Vereinigten Staaten, Lumasiran wurde pädiatrische seltene Krankheit Status gewährt, Orphan Drug Status (ODD), und Durchbruch Arzneimittelstatus (BTD) von der FDA für die Behandlung von PH1. In der Europäischen Union wurde Lumasiran die Orphan Drug Designation (ODD) und priority drug Designation (PRIME) verliehen.

Primäre Hyperoxalsäure Typ 1 (PH1) ist eine fortschreitende und verheerende Krankheit, und Lebertransplantation ist derzeit die einzige Behandlung, um die Ursache der Krankheit zu lösen. Die Krankheit ist eine sehr seltene und lebensbedrohliche Krankheit, die die Nieren und andere lebenswichtige Organe betrifft. Die Krankheit betrifft Säuglinge, Kinder und Erwachsene. Die Patienten sehen sich wiederholten und schmerzhaften Steinereignissen sowie fortschreitenden und unvorhersehbaren Abnahmen der Nierenfunktion gegenüber. , Was schließlich zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt, die eine intensive Dialyse als Brücke für eine Dual-Leber-/Nierentransplantation erfordert.

Lumasiran ist die erste potenzielle Therapie, die eine signifikante Verringerung der Ausscheidung von Urinoxalat zeigt. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie ILLUMINATE-A (NCT03681184) zeigen, dass Lumasiran die Oxalatproduktion in der Leber signifikant reduziert, was das inhärente pathophysiologische Problem von PH1 lösen kann. Wenn Lumasiran für die Vermarktung zugelassen ist, hat er einen signifikanten klinischen Einfluss auf PH1-Patienten.

Die positive Stellungnahme des CHMP basiert auf den Ergebnissen von ILLUMINATE-A. Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, an der 30 PH1-Patienten im Alter von ≥6 Jahren an 16 klinischen Zentren in acht Ländern der Welt teilnahmen. Dies ist die größte interventionelle Studie, die in der PH1-Population durchgeführt wurde. In der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 zugewiesen, um Lumasiran oder Placebo-Behandlung zu erhalten. Lumasiran wurde in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht, einmal monatlich für 3 Monate und dann in einer vierteljährlichen Erhaltungsdosis. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Harnoxalsäureausscheidung von der Ausgangsbasis in der Lumasiran-Behandlungsgruppe während des Zeitraums von 3 bis 6 Monaten im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte (p<0.0001). in="" addition,="" the="" study="" also="" achieved="" statistically="" significant="" results="" in="" the="" secondary="" endpoints="" of="" all="" six="" stratified="" tests="" (p="">

PH1 ist eine super seltene Krankheit. Es wird durch übermäßige Oxalsäureproduktion verursacht und verursacht Nierenversagen. Es hat eine signifikante Morbidität und Sterblichkeit. Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung. PH1 entwickelt sich in der Regel in der Kindheit und erfordert sofortiges und effektives Eingreifen. Patienten mit fortgeschrittenen Stadien haben keine andere Wahl als Dialyse.

Lumasiran ist ein subkutanes RNAi-Medikament, das auf Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt und für die Behandlung von primärer Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) entwickelt wurde. HAO1 kodiert Glykoatoxidase (GO). Daher kann Lumasiran durch das Silencing von HAO1 und die Erschöpfung von GO-Enzymen die Produktion von Oxalsäure (Metabolit direkt an der Pathophysiologie von PH1) in der Leber hemmen und normalisieren und so potenziell das Fortschreiten der PH1-Krankheit verhindern.

Lumasiran nimmt Alnylams neueste verbesserte und stabile chemische ESC-GalNAc-Konjugat-Technologie-Entwicklung an, die eine stärkere Wirksamkeit und Haltbarkeit der subkutanen Verabreichung ermöglicht und einen breiten therapeutischen Index hat. Derzeit führt Alnylam zwei weitere globale Phase-III-Studien durch: (1) ILLUMINATE-B, das Lumasiran zur Behandlung von PH1-Patienten unter 6 Jahren bewertet. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie wurden im September dieses Jahres bekannt gegeben. (2) ILLUMINATE-C bewertet die Lumasairan-Behandlung von PH1-Patienten aller Altersgruppen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, und die Ergebnisse werden voraussichtlich im Jahr 2021 vorliegen.