Amgen Lumakras hat starke Wirksamkeit bei der Behandlung von KRAS G12C mutiertem Lungenkrebs

Amgen gab kürzlich auf der Jahrestagung 2021 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) bekannt, dass das zielgerichtete Krebsmedikament Lumakras (Sotorasib) zur Behandlung von KRAS G12C-Mutation positiven soliden Tumoren in der Phase-2-Studie CodeBreaK 100 zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt wird (NSCLC) Die Gesamtüberlebensdaten (OS), Remissionsdaten, Subgruppendaten und Biomarkeranalysedaten der Kohorte.

Diese Daten stammen von 124 auswertbaren Patienten, von denen die meisten (81%) zuvor eine platinbasierte Chemotherapie und eine PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten haben. Zum Datenschnitt (15. März 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 15,3 Monate und das mediane Gesamtüberleben (OS) 12,5 Monate. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 37,1 %, die Ansprechdauer (DOR) betrug 11,1 Monate und die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 80,6 %. Insgesamt erreichten 4 Patienten eine komplette Remission (CR) und 42 Patienten eine partielle Remission (PR).

Explorative Analysen zeigten, dass in einer Reihe von Biomarker-Untergruppen ein konsistentes Ansprechen des Tumors auf Lumakras beobachtet wurde, einschließlich einer Untergruppe von Patienten, die nach PD-L1-Expressionswerten zu Studienbeginn stratifiziert wurden, und einer Untergruppe von Patienten mit STK11-Mutationen. In der Untergruppe der Patienten, die nach PD-L1-Expression zu Studienbeginn stratifiziert wurden (n=86), wurden bei allen PD-L1-Expressionswerten zu Studienbeginn Ansprechen und Tumorschrumpfung beobachtet, und die Remissionsrate der PD-L1-negativen Gruppe betrug 48 % (TPS<1%). eine="" verbesserte="" lumakras-wirksamkeit="" wurde="" in="" der="" stk11-mutantengruppe="" von="" wildtyp-keap1="" (n="22)" beobachtet.="" das="" mediane="" progressionsfreie="" überleben="" (pfs)="" betrug="" 11,0="" monate="" und="" das="" mediane="" os="" 15,3="">

Die oben genannten Daten wurden im"New England Journal of Medicine" gleichzeitig. Der Erstautor des Artikels, Dr. Ferdinandos Skoulidis, Assistenzprofessor für Brust-/Kopf- und Hals-Onkologie am MD Anderson Cancer Center der University of Texas, sagte:"Lumakras ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der einen Gesamtüberlebensvorteil zeigt. Diese Daten repräsentieren KRAS G12C. Ein wichtiger Fortschritt für mutiertes NSCLC. In diesem Fall ist die Wirksamkeit von Standardversorgungsprogrammen suboptimal. KRAS war schon immer eines der schwierigsten therapeutischen Ziele in der Krebsforschung, und diese Veränderungen in der Praxis führen zu denen, die zuvor nicht angegriffen wurden. Bringt Patienten mit KRAS G12C-Mutationen Hoffnung auf Behandlungsoptionen.&Zitat;

Lumakras ist ein KRASG12C-Inhibitor, der am 28. Mai dieses Jahres von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von KRAS-G12C-Mutationen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht entzündlichen Erkrankungen, die zuvor mindestens eine systemische Therapie und von der FDA zugelassene Testmethoden erhalten haben, zugelassen wurde. Erwachsene Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).

Es ist erwähnenswert, dass Lumakras die erste gezielte KRAS-Therapie ist, die nach fast 40 Jahren Forschung zugelassen wurde. Es ist das erste und einzige Target, das für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutationen zugelassen ist. Zur Therapie. Jedes Jahr gibt es weltweit 2,2 Millionen neu diagnostizierte Lungenkrebsfälle, und NSCLC macht etwa 84 % aus. KRAS-Mutationen machen etwa 25 % der NSCLC-Mutationen aus; unter ihnen ist KRAS G12C eine der häufigsten Treibermutationen bei NSCLC und ist jetzt ein"drugable" Ziel. In den Vereinigten Staaten tragen etwa 13% der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC die KRAS-G12C-Mutation.

Der Wirkstoff von Lumakras ist Sotorasib, der als erster KRAS-G12C-Hemmer in die klinische Entwicklung geht. Anfang Dezember 2020 hat die US-amerikanische FDA Sotorasib die Breakthrough Drug Qualification (BTD) und die Real-time Oncology Review Qualification (RTOR) erteilt. Ende Januar 2021 wurde Sotorasib vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) von China die Breakthrough Therapy Drug Qualifikation verliehen. Dies ist das erste Mal, dass Amgen ein"Durchbruchstherapie-Medikament" Zertifizierungsantrag in China, und es ist auch das erste"Durchbruchstherapie-Medikament" Zertifizierungsantrag, da eine strategische Kooperation mit BeiGene eingegangen ist.

Sotorasib (AMG510) chemische Struktur510

KRAS G12C ist die häufigste KRAS-Mutation bei NSCLC. In den Vereinigten Staaten haben etwa 13% der NSCLC-Adenokarzinom-Patienten KRAS-G12C-Mutationen, und jedes Jahr werden etwa 25.000 neue Patienten als NSCLC mit KRAS-G12C-Mutationen diagnostiziert. Für Patienten mit KRAS G12C mutiertem NSCLC, bei denen die Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist, sind die Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt und es besteht ein sehr hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. Bei NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutation der zweiten Wahl ist der aktuelle Behandlungseffekt nicht ideal, die Remissionsrate beträgt 9-18% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt nur etwa 4 Monate.

KRAS ist eines der ersten entdeckten Onkogene. Seine Mutationen sind in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren vorhanden. Es ist eines der klarsten Ziele im Bereich der Entwicklung von Krebsmedikamenten. Leider konnte KRAS trotz der vielversprechenden Aussichten lange Zeit fast nicht erobern. Dies liegt daran, dass das Protein eine strukturlose, fast kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstellen ist und es schwierig ist, eine gezielte Bindungsstelle zu synthetisieren. Und hemmen den Wirkstoff. Dies macht KRAS auch zu einem Synonym für das"unfähig zur Droge" Ziel im Bereich der Forschung und Entwicklung von onkologischen Arzneimitteln.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich gegen KRAS gerichtet waren und in die klinische Entwicklung am Menschen eingingen. Es kann auf das KRAS-Protein abzielen, das die G12C-Mutation trägt. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel seine Proproliferationsaktivität, indem es das mutierte G12C-KRAS-Protein in einem nicht aktivierten GDP-Bindungszustand verriegelt.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat sich Amgen einer der größten Herausforderungen in der Krebsforschung der letzten 40 Jahre gestellt. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der in die Klinik kommt. Derzeit wird CodeBreaK, das umfangreichste klinische Projekt, in 10 Wirkstoffkombinationen auf 4 Kontinenten weltweit untersucht. In etwas mehr als 2 Jahren hat das CodeBreaK-Projekt außerdem den umfassendsten klinischen Datensatz erstellt und an mehr als 800 Patienten mit 13 Tumorarten geforscht.