Amgens PCSK9-Inhibitor Repatha Pediatric Phase 3b-Studie erreicht den primären Endpunkt

Vom 27. bis 29. August 2020 fanden die Jahreskonferenz der Europäischen Gesellschaft für Lebererkrankungen (EASL) und die Digital International Liver Conference (DILC) in Form einer Online-Konferenz statt. Dies ist die erste jährliche Veranstaltung der EASL im Modus „Digitale Konferenz“, bei der Menschen aus wissenschaftlichen und medizinischen Experten auf der ganzen Welt die neuesten Entwicklungen in der Leberforschung kennenlernen und klinische Erfahrungen austauschen.

Am 29. August gab Amgen die positiven Daten der Phase-IIIb-HAUSER-RCT-Studie des cholesterinsenkenden Arzneimittels Repatha (Evolocumab) zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) im Alter von 10 bis 17 Jahren bekannt. Studien haben gezeigt, dass Repatha in Kombination mit Statinen und anderen lipidsenkenden Therapien den LDL-C-Spiegel (Low Density Lipoprotein Cholesterin) im Vergleich zu Placebo signifikant senkt. Diese Daten wurden auf der Jahrestagung 2020 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) vom 29. August bis 1. September bekannt gegeben und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

HeFH ist eine Erbkrankheit und Kinder mit einem hohen LDL-C-Spiegel bei der Geburt, die die Entwicklung von ASCVD beschleunigen und das Gesamtrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen. Das Risiko für Herzerkrankungen bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) ist etwa 20-mal so hoch wie das der Allgemeinbevölkerung. Kinder mit FH haben einen hohen LDL-C-Spiegel unter normalen Gewichtsbedingungen, guter Ernährung und angemessener Bewegung und sind bereits in jungen Jahren einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ausgesetzt.

HAUSER-RCT ist eine multizentrische, randomisierte (2: 1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3b-Studie an HeFH-Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren, in der monatlich subkutan injizierte Repatha 420 mg (n=104) bewertet werden. Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von 24 Wochen mit Placebo (n=53). In der Studie wurden die Patienten zufällig in Gruppen eingeteilt und nach LDL-C (GG lt; 4,1 vs ≥ 4,1 mmol / l) und Alter (GG lt; 14 Jahre vs ≥ 14 Jahre) geschichtet. Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehören eine fettarme Ernährung und eine maximal tolerierte lipidsenkende Dosis (LLT) für ≥ 4 Wochen, aber ein Fasten der LDL-C-Spiegel von ≥ 3,4 mmol / l vor dem Screening. Der primäre Endpunkt ist die prozentuale Änderung der LDL-C-Spiegel vom Ausgangswert bis zur 24. Behandlungswoche. Zu den sekundären Endpunkten gehören: die durchschnittliche prozentuale Änderung von LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 24 und LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 24 Die Änderung des Prozentsatzes von Nicht-HDL-C (Nicht-HDL-C), Apolipoprotein B (ApoB), Gesamtcholesterin / hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDL-C) -Verhältnis und ApoB vom Ausgangswert bis Woche 24 / Apolipoprotein A1 (ApoA1) -Verhältnis. Weitere Sicherheitsbewertungen umfassen Tanner-Staging, Hormonspiegel, Carotis-Intima-Media-Dicke und computergestützte kognitive Bewertung.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: In der 24. Behandlungswoche war der LDL-C-Spiegel der Repatha-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe gegenüber dem Ausgangswert um durchschnittlich 38,3% und der LDL-Spiegel niedriger absolut reduziert um 68,6 mg / dl.

Darüber hinaus zeigte die Repatha-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe Verbesserungen der sekundären Lipidparameter im Vergleich zum Ausgangswert, einschließlich: einer Verringerung des LDL-C um 42,1% nach 22 bis 24 Wochen und einer Verringerung der Nicht-HDL-C-Spiegel um 35,0% bei Woche 24% sank der ApoB-Spiegel in der 24. Woche um 32,5% und das ApoB / ApoA1-Verhältnis in der 24. Woche um 36,4%.

In der Untersuchung wurden keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (TEAE,> 2%) in der Repatha-Gruppe, die höher waren als in der Placebo-Gruppe (GG gt; 1%), waren Kopfschmerzen, schmerzender oropharyngealer Zustand, Grippe, Grippekrankheit, Infektion der oberen Atemwege und Verstopfung .

Es ist sehr wichtig, den LDL-C-Spiegel von HeFH-Kindern effektiv zu steuern, um die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verzögern. Daten aus der HAUSER-RCT-Studie bestätigen, dass Repatha eine sichere und wirksame Behandlung für Kinder mit HeFH ist, die bereits eine lipidsenkende Therapie erhalten, aber LDL-C weiter reduzieren müssen.

Die Wettbewerbslandschaft neuer cholesterinsenkender Medikamente

Repatha ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der auf die humane Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) abzielt. Das Medikament bindet an PCSK9 und hemmt zirkulierende PCSK9- und LDL-Rezeptoren (LDLR). Die Bindung verhindert den PCSK9-vermittelten Abbau von LDLR, so dass LDLR wieder auf die Oberfläche von Leberzellen zurückgeführt werden kann. Durch die Hemmung der Kombination von PCSK9 und LDLR erhöht Repatha die Anzahl der LDLR, die LDL aus dem Blut entfernen können, wodurch die LDL-C-Spiegel gesenkt werden.

Die PCSK9-Hemmung ist ein wichtiger Durchbruch auf dem Gebiet der Cholesterinsenkung nach Statinen. Bisher wurden zwei PCSK9-Inhibitoren für monoklonale Antikörper zugelassen, der andere ist Praluent von Sanofi / Regeneron. Die beiden Medikamente sind beide biologische Medikamente und teuer. Daher haben sie einen langfristigen heftigen Preiskampf gestartet, seit sie gestartet wurden, um für die Marktbeherrschung zu kämpfen. Der Erfolg der pädiatrischen Forschung ist für Amgen sehr wichtig, um den Patientenpool von Repatha&von Erwachsenen auf Jugendliche auszudehnen.

Im harten Wettbewerb zwischen den beiden Parteien hofft Novartis als Nachzügler auch, mit der siRNA-Therapie Inclisiran in den PCSK9-Markt einzutreten. Diese Therapie ist das Kernelement der Akquisition von TMC für 9,7 Milliarden US-Dollar. Es benötigt nur zweimal im Jahr subkutane Injektionen und ist in die USA und in die Europäische Union gelangt. Rezension. Gleichzeitig stehen drei Medikamente vor neuen Herausforderern, nämlich Esperions erstem ACL-Inhibitor Nexletol (Bempedosäure) und seinem Wirkstoff Nexlizet (Bempedosäure / Ezetimib). Die beiden Medikamente sind brandneu. Der Mechanismus zur Senkung des Cholesterinspiegels wurde in der ersten Hälfte dieses Jahres von den USA und der Europäischen Union zugelassen. Der Preis ist nur ein kleiner Teil des monoklonalen PCSK9-Antikörpers. Es ist absehbar, dass sich der nächste Wettbewerb auf dem Markt für cholesterinsenkende Arzneimittel weiter verschärfen wird.