Ayvakit zeigt starke Wirksamkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenem SM: Die Gesamtremissionsrate beträgt 75%!

Blueprint Medicines, ein Partner von CStone, ist ein Präzisionsmedizinunternehmen, das sich auf genetisch definierten Krebs, seltene Krankheiten und Krebsimmuntherapie spezialisiert hat. Kürzlich gab das Unternehmen die positiven Top-Line-Ergebnisse der klinischen Studien Phase I EXPLORER und Phase II PATHFINDER bekannt, in denen das zielgerichtete Krebsmedikament Ayvakit (Avapritinib) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (SM) bewertet wurde.

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der zuvor berichteten EXPLORER-Studie reduzierte die Ayvakit-Behandlung die Belastung der Mastzellen signifikant, zeigte eine hohe Gesamtansprechrate (ORR: 75%) und vollständige Ansprechrate (CR) sowie dauerhafte klinische Vorteile, einschließlich eines verlängerten Gesamtüberlebens (OS)). In dieser Studie wurde Ayvakit im Allgemeinen gut vertragen, und die Sicherheit von 200 mg einmal täglich (QD) zeigte eine Verbesserung. Basierend auf diesen Daten plant Blueprint Medicines, im vierten Quartal 2020 einen zusätzlichen neuen Arzneimittelantrag (sNDA) für Ayvakit zur Behandlung fortgeschrittener SM bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen.

SM ist eine seltene und schwächende Krankheit. Fast alle Patienten werden durch die KIT D816V-Mutation verursacht. Eine unkontrollierte Proliferation und Aktivierung von Mastzellen kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Unter den fortgeschrittenen SM-Subtypen beträgt das mediane Gesamtüberleben (OS) von aggressivem SM (ASM) etwa 3,5 Jahre und das mediane OS von SM mit verwandten hämatologischen Tumoren (SM-AHN) etwa 2 Jahre. Mastzelle Das mediane OS der Leukämie (MCL) beträgt weniger als 6 Monate. Ayvakit ist eine Präzisionstherapie für SM und der einzige hochwirksame KIT D816V-Inhibitor, der bei SM klinisch nachgewiesen wurde.

Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung, die die KIT D816V-Mutation selektiv hemmt. Der Multi-Kinase-Inhibitor Midostaurin ist für die Behandlung von fortgeschrittenem SM zugelassen. Nach den IWG-Kriterien beträgt die ORR 28%. ORR ist definiert als vollständige Remission, teilweise Remission oder klinische Verbesserung.

Andy Boral, MD, Chief Medical Officer von Blueprint Medicines, sagte: „Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, um das mit fortgeschrittener SM verbundene Problem der Mastzellinfiltration zu lösen. Obwohl es therapeutische Interventionen gibt, führt dies häufig zu umfangreichen Organschäden und niedrigen Überlebensraten. Diese wichtigsten Daten unterstreichen die von Ayvakit gezeigten transformativen Effekte: Die Mastzelllast des Patienten wird signifikant reduziert, die lang anhaltende Reaktion vertieft sich im Laufe der Zeit und das Gesamtüberleben ist im Vergleich zu historischen Ergebnissen signifikant länger. Basierend auf diesen positiven positiven Ergebnissen ist es unser Ziel, Patienten diese vielversprechende Therapie schnell zur Verfügung zu stellen, mit dem Ziel, ihre Lebensdauer über die derzeit verfügbaren Behandlungen hinaus zu verbessern und zu verlängern."

EXPLORER- und PIONEER-Testdaten:

In diesen beiden Studien wurden 85 Patienten nach den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien (IWG-Kriterien) auf ihre Wirksamkeit untersucht, darunter 44 Patienten, die einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 200 mg (QD) behandelt wurden. Frist für die Meldung der besten Ergebnisse: Die EXPLORER-Studie endet am 27. Mai 2020, die PHTHFINDER-Studie am 23. Juni 2020 und die vom Zentrum überprüfte Bewertung der Schadensbegrenzung wird im September 2020 abgeschlossen. Der Registrierungsendpunkt basiert auf der zentralen Überprüfung des Gesamtwerts Antwortrate (ORR) und Dauer der Antwort (DOR). ORR ist definiert als vollständige Remission, teilweise Remission oder klinische Verbesserung der vollständigen oder teilweisen Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (CR / CRh). Alle berichteten klinischen Reaktionen wurden bestätigt.

In der EXPLORER-Studie konnten 53 Patienten auf Remission untersucht werden, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27,3 Monate, die ORR betrug 76% (95% CI: 62%, 86%) und 36% der Patienten erreicht CR / CRh. Der mittlere DOR betrug 38,3 Monate (95% CI: 21,7 Monate, NE). Das mediane OS kann nicht geschätzt werden (95% CI: 46,9 Monate, NE).

Eine vorab festgelegte Zwischenanalyse der PHTHFINDER-Studie ergab, dass 32 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,4 Monaten, einer ORR von 75% (95% CI: 57%, 89%) und 19 auf Remission untersucht werden können % der Patienten erreichten CR / CRh. Darüber hinaus zeigten die Daten, dass sich die Erleichterung im Laufe der Zeit weiter vertiefte, was mit der EXPLORER-Studie übereinstimmt. Der mediane DOR ist nicht abschätzbar (95% CI: NE, NE), und das OS wurde aufgrund der Aufnahmezeit der Patienten in die PHTHFINDER-Studie nicht bewertet. Die Top-Line-Ergebnisse der PHTHFINDER-Studie basieren auf einer vorgeplanten Analyse zur Bewertung der Überlegenheit von Ayvakit und der zuvor gemeldeten ORR (28%) des Multi-Kinase-Inhibitors Midostaurin anhand von IWG-Kriterien. Die Zwischenanalyse erreichte den primären Endpunkt (p=0,0000000016).

In der aggregierten Wirksamkeitsanalyse aus der 200 mg QD-Dosisgruppe konnten 44 Patienten auf ihre Wirksamkeit untersucht werden, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,4 Monate. In dieser Gruppe betrug die ORR 68% und 18% der Patienten erreichten CR / CRh.

Die Sicherheitsdaten stimmten mit den zuvor gemeldeten Ergebnissen überein, und es wurden keine neuen Signale beobachtet. Ayvakit wird im Allgemeinen gut vertragen, und die meisten unerwünschten Ereignisse (AE) werden als Grad 1 oder 2 angegeben. In den EXPLORER- und PHTHFINDER-Studien zeigte Ayvakit, dass die Verträglichkeit bei der Anfangsdosis von 200 mg QD im Vergleich zu allen Dosen verbessert war. In diesen beiden Studien brachen 8,1% der Patienten Ayvakit aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAE) ab.

Die Ergebnisse der zuvor berichteten EXPLORER-Studie zeigten, dass eine vorbestehende schwere Thrombozytopenie (nach Schätzungen von Blueprint Medicines bei etwa 10 bis 15% der Patienten mit fortgeschrittener SM) auftritt und die Anfangsdosis von 300 mg QD oder höher eine intrakranielle Blutung ist ( ICB) Risikofaktoren. Basierend auf diesen Daten implementierte Blueprint Medicines in den EXPLORER- und PATHFINDER-Studien Richtlinien für das Behandlungsmanagement, einschließlich Ausschlusskriterien für bereits bestehende schwere Thrombozytopenie, routinemäßige Thrombozytenüberwachung und Richtlinien für die Unterbrechung der Notfalldosis bei schwerer Thrombozytopenie. Von den 76 EXPLORER- und PATHFINDER-Studienpatienten ohne vorbestehende schwere Thrombozytopenie hatten 2 Patienten (2,6%) ein ICB-Ereignis. Die beiden unerwünschten Ereignisse waren sowohl Grad 1 als auch asymptomatisch. Diese Sicherheitsdaten bestätigen die klinischen Auswirkungen der Richtlinien für das Behandlungsmanagement.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Ayvakit ist Avapritinib, das KIT- und PDGFRA-Mutantenkinasen selektiv und stark hemmen kann. Das Medikament ist ein Typ I-Inhibitor, der auf die Konformation der aktiven Kinase abzielt. Alle onkogenen Kinasen signalisieren durch diese Konformation. Es wurde gezeigt, dass Avapritinib eine breite Palette von Hemmwirkungen auf GIST-bedingte KIT- und PDGFRA-Mutationen hat, einschließlich einer starken Aktivität gegen aktivierende Schleifenmutationen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen derzeit zugelassene Therapien.

Im Vergleich zu zugelassenen Multi-Kinase-Inhibitoren ist Avapritinib für KIT und PDGFRA signifikant selektiver als andere Kinasen. Darüber hinaus wurde Avapritinib in einzigartiger Weise entwickelt, um selektiv an das D816-Mutations-KIT zu binden und dieses zu hemmen, das bei etwa 95% der Patienten mit systemischer Mastozytose (SM) ein häufiger Krankheitstreiber ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Avapritinib das KIT D816V mit subnanomolarer Wirksamkeit stark hemmen kann und nur eine minimale Aktivität außerhalb des Ziels aufweist.

Ayvakit wurde im Januar 2020 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem GIST zugelassen, die eine Mutation im Exon 18 des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptor-Alpha-Gens (PDGFRA) (einschließlich der PDGFRA D842V-Mutation) tragen. Es ist erwähnenswert, dass Ayvakit die erste für GIST zugelassene Präzisionstherapie und das erste Medikament mit hoher Aktivität gegen GIST mit einer Mutation im Exon 18 des PDGFRA-Gens ist.

CStone Pharmaceuticals hat eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit Blueprint Medicines geschlossen und die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte von drei Medikamentenkandidaten erhalten, darunter Ayvakit in Greater China. Im März dieses Jahres gab CStone Pharmaceuticals die Einreichung eines neuen Antrags auf Auflistung von Arzneimitteln für Avapritinib in Taiwan, China, bekannt. Im April dieses Jahres gab CStone Pharmaceuticals bekannt, dass die National Medical Products Administration (NMPA) Anträge für das neue Medikament Avapritinib annehmen wird, die zwei Indikationen abdecken: (1) Zur Behandlung von Patienten mit aus Blutplättchen stammendem Wachstumsfaktorrezeptor alpha ( PDGFRA) Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem GIST mit Mutationen im Exon 18 (einschließlich PDGFRA D842V-Mutation); (2) Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem GIST der vierten Linie. Dies ist CStone GGs erste neue von der NMPA akzeptierte Anwendung zur Auflistung von Arzneimitteln, die einen wichtigen Schritt in der kommerziellen Transformation des Unternehmens&darstellt.