Novartis Tafinlar + Mekinist Targeted Therapy für 1 Jahr: 5-jährige rezidivfreie Überlebensrate von 52%

Novartis gab kürzlich bekannt, dass die Ergebnisse der COMBI-AD-Studie zum Melanom-Meilenstein der Phase 3 im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit positivem BRAF-Mutation-positivem Melanom im Stadium III nach chirurgischer Entfernung des Melanoms die gezielte Kombinationstherapie Tafinlar (Dabrafenib) und Mekinist (Trametinib) zur postoperativen adjuvanten Behandlung eine langfristige und dauerhafte rezidivfreie Behandlung ermöglichen kann Überlebensvorteile (RFS): Mehr als die Hälfte (52%) der Patienten überlebte innerhalb von 5 Jahren ohne Rezidiv.

COMBI-AD ist die erste Studie, die belegt, dass eine gezielte Therapie als adjuvante Behandlung für ein mutiertes BRAF-Melanom im Stadium III mit hohem Risiko verwendet wird, um einen 5-Jahres-Überlebensvorteil ohne Rezidiv zu zeigen: Im Vergleich zu Placebo ist die gezielte Kombination von Tafinlar {{ 4}} Mekinist kann zurückfallen. Oder reduzieren Sie das Todesrisiko um 49%. Die aktualisierten Daten zeigten auch, dass die Tafinlar + Mekinist-Targeting-Kombination auch das Überleben ohne Fernmetastasen verbesserte, was ein sekundärer Endpunkt der Studie ist.

Weltweit werden jedes Jahr mehr als 285.000 Melanomfälle diagnostiziert, von denen etwa die Hälfte BRAF-Mutationen aufweist. Bei Patienten mit Melanom im Stadium III, die sich einer Operation unterziehen, besteht möglicherweise ein Rezidivrisiko, da Melanomzellen nach der Operation im Körper verbleiben können. Relevante Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Melanom im Stadium III mit hohem Risiko die meisten Rezidive normalerweise innerhalb von 5 Jahren auftreten. Die neuesten Erkenntnisse aus COMBI-AD liefern immer mehr Belege dafür, dass Tafinlar + Mekinist einen hohen klinischen Wert bei der adjuvanten Behandlung von mutierten BRAF-Melanompatienten im Stadium III mit hohem Risiko hat.

Dr. Jeff Legos, Senior Vice President und Leiter der Onkologie-Arzneimittelentwicklung bei Novartis Oncology, sagte: „Für Melanompatienten im Stadium III mit hohem Risiko ist das Erreichen des Ziels von fünf Jahren ohne Rezidiv ein tiefgreifender Moment. Die gezielte Kombination von Tafinlar + Mekinist wird Patienten und Ärzten helfen, die Möglichkeit einer Behandlung für fortgeschrittenes Melanom neu zu überdenken. Wir sind stolz auf die weitreichenden und dauerhaften Vorteile von COMBI-AD und danken den Patienten, Forschern und ihren Familien, die an dieser klinischen Studie teilgenommen haben."

COMBI-AD ist eine doppelarmige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, zentrale Phase-III-Studie, an der insgesamt 870 Patienten teilnahmen, die die chirurgische Resektion abgeschlossen und keine Krebsbehandlung erhalten haben, bestätigt durch die Histologie BRAF V600E / K Patienten mit mutationspositivem Hautmelanom mit hohem Risiko (Stadium IIIa [Lymphknotenmetastasierung> 1 mm], Stadium IIIb oder IIIc). In der Studie erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip eine Kombinationstherapie mit Tafinlar (150 mg BID) + Mekinist (2 mg QD) (n=438) oder ein entsprechendes Placebo (n=432) für die postoperative adjuvante Behandlung, und die Behandlung war beendet bis zu einem Jahr. In der Studie wurde das Melanom-Staging gemäß der 7. Ausgabe der AJCC-Richtlinien bewertet. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS), und die sekundären Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), das Überleben ohne Fernmetastasen, die rezidivfreie Analyse und die Sicherheit.

Die 5-Jahres-Follow-up-Ergebnisse (60 Monate) stammen aus einer prospektiven Analyse von 870 Patienten mit mutiertem BRAF V600-Melanom, die nach der Operation mit Tafinlar + Mekinist behandelt wurden und die längste in der Gruppe der Stufe III darstellen Melanompatienten, die eine gezielte adjuvante Therapie erhalten Follow-up und der größte Datensatz.

Die Ergebnisse zeigten, dass zum 5-Jahres-Datenschluss: (1) 52% (95% CI: 48-58%) der Tafinlar + Mekinist-Behandlungsgruppe ohne Wiederholung überlebten und 36% (95%) CI: 32-41) in der Placebogruppe). (2) Das mediane RFS in der Tafinlar + Mekinist-Behandlungsgruppe (dh die Zeitspanne, in der 50% der Patienten ohne Rezidiv noch leben) wurde nicht erreicht (NR; 95% CI: 47,9 Monate-NR ) und der mittlere RFS in der Placebogruppe beträgt 16,6 Monate (95% CI: 12,7-22,1 Monate). (3) Im Vergleich zu Placebo reduzierte die Behandlung mit Tafinlar + Mekinist das Risiko eines erneuten Auftretens oder Todes um 49% (HR=0,51; 95% CI: 0,42, 0,61).

Die Subgruppenanalyse ergab, dass gemäß der AJCC-7-Staging-Standardbewertung die Vorteile von RFS für alle Unterstufen (IIIa / b / c) in etwa ähnlich waren. Bei Patienten, die mit Tafinlar + Mekinist behandelt wurden, betrug die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Fernmetastasen (DMFS) 65% (95% CI: 61-71%), verglichen mit 54% (95% CI, 49-). 60%) in der Placebogruppe.

Derzeit bewertet die COMBI-AD-Studie den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS). Die OS-Analyse während der ersten Zwischenanalyse ergab, dass die 3-Jahres-OS-Rate in der Tafinlar + Mekinist-Behandlungsgruppe 86% und in der Placebo-Gruppe 77% betrug. Die OS-Ergebnisse zeigten, dass die Tafinlar + Mekinist-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo vorteilhafter war, jedoch die vorgegebene Signifikanzschwelle p=0,000019 nicht erreichte.

Während der Langzeitbeobachtung haben alle Patienten die Behandlung abgeschlossen. Es gab keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz oder Schwere schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die während der Nachuntersuchung zwischen der Tafinlar + Mekinist-Gruppe und der Placebo-Gruppe berichtet wurden.

Schätzungen zufolge werden jedes Jahr weltweit etwa 285.000 neue Melanomfälle (Stadium 0-IV) diagnostiziert, von denen etwa die Hälfte BRAF-Mutationen aufweist. Gentests können feststellen, ob es BRAF-Mutationen in Tumoren gibt. Ein Weg zum Stadium des Melanoms basiert auf dem Grad der Metastasierung.

Im Stadium III des Melanoms hat sich der Tumor auf lokale Lymphknoten ausgebreitet und das Risiko eines Wiederauftretens oder einer Metastasierung ist höher. Patienten mit Melanom im Stadium III haben ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten nach der Operation, da die Krebszellen nach der chirurgischen Entfernung des Melanoms möglicherweise noch im Körper verbleiben. Im Allgemeinen tritt das Wiederauftreten von Patienten mit Melanom im Stadium III meist innerhalb von 5 Jahren auf. Eine adjuvante Behandlung von Patienten mit Hochrisiko-Melanom kann dazu beitragen, das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern.

Sowohl Tafinlar als auch Mekinist sind zielgerichtete Krebsmedikamente, die auf verschiedene Kinasen in der Serin / Threonin-Kinase-Familie in der RAS / RAF / MEK / ERK-Signalkaskade, BRAF bzw. MEK1 / 2, abzielen. Es wird angenommen, dass eine abnormale Aktivierung eine wichtige Rolle beim Auftreten von Melanomen und anderen Krebsarten spielt. Die Kombination von Tafinlar und Mekinist kann das Tumorwachstum wirksamer verlangsamen als ein einzelnes Medikament. Derzeit führt Novartis ein globales klinisches Projekt durch, um die Kombination von Tafinlar + Mekinist bei der Behandlung einer Reihe von Tumorarten zu bewerten.

Die zugelassenen Indikationen für die Tafinlar + Mekinist-Kombination umfassen: (1) Behandlung von Patienten mit resezierbarem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom im Stadium III der BRAF V600-Mutation; (2) Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit BRAF V600E-Mutation (USA), Behandlung von fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit BRAF V600-Mutation (EU). Darüber hinaus wurden Tafinlar und Mekinist in mehreren Ländern der Welt als ein einziges Medikament zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600-Mutation zugelassen.