Günstige Droge kann Behandlungsresistenz bei Leukämie lindern

Leukämie ist eine Gruppe von Blutkrebs, die zu überschüssigen Mengen an weißen Blutkörperchen führt. Es gibt sowohl chronische Formen von Leukämie, die langsam über viele Jahre fortschreiten, als auch akute Arten von Leukämie, die sich schnell entwickeln. AML betrifft mehr als 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr, und die Sterblichkeitsrate ist hoch, vor allem bei älteren Patienten.

Eines der häufigsten Medikamente zur Behandlung von AML ist Cytarabin (ara-C), ein zytotoxisches Medikament, das die DNA-Replikation stört. Viele Patienten reagieren jedoch nicht auf die Behandlung, da ihre leukämischen Zellen hohe Konzentrationen des Enzyms SAMHD1 exprimieren, das den aktiven Metaboliten von Cytarabin, Ara-CTP, abbaut. Diese Patienten haben eine signifikant schlechtere Überlebensrate als Patienten mit niedrigem leukämischen SAMHD1-Spiegel. Daher ist eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Behandlung von AML, die Auswirkungen dieses Enzyms auf Cytarabin zu hemmen.

In dieser Studie testeten die Forscher die Wirkung von mehr als 33.000 verschiedenen Substanzen auf die Fähigkeit von SAMHD1, Ara-CTP in mit Cytarabin behandelten Leukämiezellen abzubauen. Das Experiment führte zur Identifizierung von drei verschiedenen Substanzen, sogenannten Ribonukleotid-Reduktase-Inhibitoren (RNRi), die alle die Fähigkeit von SAMHD1 reduzierten, Ara-CTP zu deaktivieren: Hydroxyurea, Gemcitabin und Triapine.

"Die Zugabe eines dieser drei Substanzen hat die Wirkung der Cytarabin-Behandlung in Zellproben mit hohem SAMHD1-Gehalt deutlich verbessert", sagt Nikolas Herold, Forscher am Department of Women es and Children es Health am Karolinska Institutet in Schweden. "Dies galt für AML-Proben von Erwachsenen und Kindern. Bei AML-Mäusen haben wir auch gesehen, dass das mediane Überleben signifikant verlängert wurde, wenn Cytarabin mit einem RNR-Hemmer kombiniert wurde."

Hydroxyharnstoff ist ein kostengünstiges Medikament, das zur Behandlung von Blutkrankheiten wie AML verwendet wird. Es wurde jedoch nicht systematisch in Kombination mit Cytarabin verwendet. Gemcitabin ist ein starkes Medikament, das verwendet wird, um viele verschiedene Arten von Krebs zu behandeln, aber es kann toxisch sein, wenn es wiederholt gegeben wird. Triapin ist ein Medikament, das derzeit klinische Studien zur Krebsbehandlung durchläuft. In Tierstudien zeigten die Kombinationstherapien keine übermäßigen Nebenwirkungen, die über die bereits in Cytarabin-Behandlungen etablierten hinausging.

Die Forschungsgruppe plant nun, mit einer klinischen Studie voranzukommen, die die Wirkung der Kombination von Standard-AML-Behandlung mit Hydroxyharnstoff bei kürzlich diagnostizierten Patienten bewerten wird. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der schwedischen AML-Gruppe durchgeführt und wird innerhalb weniger Wochen mit der Rekrutierung von Patienten beginnen.

"Hydroxyurea ist ein zugelassenes Medikament, das bereits zur Behandlung von AML verwendet wird, daher glauben wir, dass es ein großes Potenzial hat", sagt Nikolas Herold. "Wenn unsere Forschungsergebnisse in klinischen Studien bestätigt werden können, könnte die Behandlung von AML auch in Entwicklungsländern mit begrenzten Ressourcen deutlich verbessert werden, da Hydroxyharnstoff patentfrei ist und nicht mehr kostet als Ibuprofen."

Die Forscher konnten auch zeigen, wie sich die RNR-Inhibitoren mechanistisch auf die SAMHD1-Spiegel auswirkten. Diese Medikamente verändern die intrazelluläre Zusammensetzung von Desoxynukleosidtriphosphaten (dNTP), die Bausteine für Moleküle sind. Da SAMHD1 dNTPs benötigt, um seine enzymatische Aktivität zu aktivieren, wird dadurch seine Fähigkeit, ara-CTP zu brechen, effektiv aufgehoben.

Quelle: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm