Kovalenter FGFR-Inhibitor Futibatinib bei der Behandlung des fortgeschrittenen intrahepatischen Cholangiokarzinoms

Taiho Oncology, ein Onkologie-Unternehmen des japanischen Pharmaunternehmens Taiho Pharmaceutical, gab kürzlich den kovalent kombinierten FGFR-Hemmer Futibatinib (TAS-120) Phase 2 FOENIX-CCA2-Studie auf dem Treffen der American Association for Cancer Research (AACR) 2021 bekannt. Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten. Dies ist eine einarmige, multizentrische Studie, die Futibatinib zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem intrahepatischem Cholangiokarzinom (intrahepatisches Cholangiockarzinom, iCCA) bewertet, die eine FGFR2-Genumlagerung (einschließlich Genfusion) tragen und mindestens ein Behandlungsversagen erhalten haben. .

In der Studie erhielten 103 Patienten mit FGFR2-Genumordnung (einschließlich Genfusion), die zuvor eine oder mehrere systemische Therapien, lokal fortgeschrittene oder metastasierende, nicht resezierbare iCCA-Patienten erhielten, einmal täglich eine Dosis von 20 mg Futibatinib, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR) erreichte > 20%, die durch die unabhängige Center-Überprüfung und -Bewertung bestimmt wurde: Der ORR von Futibatinib betrug 41,7%. Bei den sekundären Endpunkten war die Remission dauerhaft, mit einer durchschnittlichen Remissionsdauer (DOR) von 9,7 Monaten, 72 % der Remissionen ≥ 6 Monaten und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 82,5 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 9,0 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 21,7 Monate und 72% der Patienten überlebten 12 Monate.

In Bezug auf die Sicherheit sind häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAE) Hyperphosphatämie (85 %), Haarausfall (33%) und trockenen Mund (30%). Die häufigste TRAE des Grades 3 ist Hyperphosphatämie (30%), die nach ordnungsgemäßer Behandlung verschwindet. Es wurde ein Fall von Transaminase des höheren Grades 4 gemeldet, und es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

Lipika Goyal, MD, die leitende Forscherin der Studie und Onkologe am Cancer Center des Massachusetts General Hospital, sagte: "Die Ergebnisse der FOENIX-CCA2-Studie sind von großer Bedeutung für Patienten mit refraktärem intrahepatischem Cholinom mit FGFR2-Genfusion oder anderen Umlagerungen. Da Futibatinib eine sinnvolle therapeutische Remission zeigte, betrug der ORR 41,7 %, und die Remissionpersistenz war gut. Diese Ergebnisse sind ein weiteres Beispiel für das Versprechen der Präzisionsmedizin für das Cholangiokarzinom und zeigen, dass Futibatinib, wenn es zugelassen wird, das Potenzial hat, eine neue Lösung für Patienten mit refraktären CCA-Behandlungsoptionen bereitzustellen."

Die molekulare Struktur von Futibatinib (TAS-120) (Bildquelle: macklin.cn)

Im Februar 2021 erteilte die US FDA auf der Grundlage der Daten der FOENIX-CCA2-Studie Futibatinib-Durchbruchsmedikamentenbezeichnung (BTD) zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Patienten, die FGFR2-Gen-Rearrangements (einschließlich Genfusion) und zuvor erhaltene Behandlung von Cholangiocarcinom -Patienten (CCA) trugen. Im Jahr 2018 gewährte die FDA auch Orphan Drug Designation (ODD) für Futibatinib zur Behandlung von CCA.

Futibatinib (TAS-120) ist ein unterforschungen, oralen, potenten, selektiven und irreversiblen FGFR1, 2, 3 und 4 kleinen Molekülhemmer. Es wird derzeit als Behandlung für fortgeschrittene solide Tumoren mit abnormalen FGFR1-4-Genen entwickelt. Eine mögliche Behandlung für Patienten (einschließlich Cholangiokarzinom). Bei Tumoren, die FGFR1-4-Genaberrationen tragen, kann Futibatinib selektiv und irreversibel an die ATP-Bindungstasche von FGFR1-4 binden, was zur Hemmung von FGFR-vermittelten Signaltransduktionswegen, zur Reduktion der Tumorzellproliferation und zum Tumorzelltod führt.

Martin J. Birkhofer, MD, Senior Vice President und Chief Medical Officer of Taiho Oncology, sagte: "Da die Überlebensrate von Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) im Allgemeinen niedrig ist, stellen sichere und effektive neue Behandlungsmöglichkeiten einen großen Fortschritt dar. Wir freuen uns darauf. Teilen Sie diese Daten mit Regulierungsbehörden, um die Zulassung dieses wichtigen therapeutischen Medikaments zu unterstützen."

Cholangiocarcinom (CCA) ist ein Krebs, der in den Gallengängen auftritt und nach seinem anatomischen Ursprung klassifiziert werden kann: Intrahepatisches Cholangiokarzinom (iCCA) tritt im intrahepatischen Gallengang auf, und das extrahepatische Cholangiokarm (eCCA) tritt im extrahepatischen Gallengang auf. . CCA-Patienten befinden sich in der Regel im späten oder späten Stadium einer schlechten Prognose, wenn sie diagnostiziert werden. Die Inzidenz von CCA variiert von Region zu Region, und die Inzidenz in Nordamerika und Europa beträgt 0,3-3,4/100.000. Die 5-Jahres-Überlebensrate für iCCA (alle SEER-Stufen zusammen) beträgt 9%.

Die Hauptbehandlung für CCA ist die chirurgische Resektion. Wenn der Tumor nicht vollständig durch eine Operation entfernt werden kann und der Rand des Gewebes durch eine Operation entfernt zeigt Krebszellen (auch als positive Kante bezeichnet), können Strahlentherapie und Chemotherapie verwendet werden. Weder Krebs im Stadium 3 noch Im Stadium 4 können durch eine Operation vollständig entfernt werden. Derzeit beschränken sich die Standardbehandlungsmöglichkeiten auf Strahlentherapie, Palliativmedizin, Lebertransplantation, Chirurgie, Chemotherapie und interventionelle Radiologie.

Fibroblast-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) spielt eine wichtige Rolle bei der Proliferation von Tumorzellen, Überleben, Migration und Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße). Fusion, Rearrangement, Translokation und Genverstärkung in FGFR stehen in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung einer Vielzahl von Tumoren. FGFR2-Fusion oder -Umlagerung tritt fast ausschließlich bei iCCA auf und wird bei 10-16% der Patienten beobachtet.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR-Hemmer, Bildquelle: medchemexpress.cn)

Im Hinblick auf die zielgerichtete CCA-Therapie wurde das medikament Pemazyre, das von Cindas biologischem Partner Incyte entwickelt wurde, von den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union und Japan im April 2020 bzw. März 2021 für die Behandlung der zuvor erhaltenen Behandlung, FGFR2-Fusion oder Rückfall Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom, die nicht operativ entfernt werden können, zugelassen.

Es ist erwähnenswert, dass Pemazyre die erste und einzige zielgerichtete Therapie für Das Cholangiockarzinom in den Vereinigten Staaten, Japan und der Europäischen Union ist. Das Medikament kann das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen blockieren, indem es FGFR2 in Tumorzellen blockiert. Da Das Cholangiocarcinom ein verheerender Krebs mit schwerwiegenden, unerfüllten medizinischen Bedürfnissen ist, wurde Pemazyre zuvor der Orphan Drug Status, der Breakthrough Drug Status, priority Review Status und die Accelerated Evaluation gewährt.

Pemazyres Wirkstoff Pemigatinib ist ein potenter, selektiver, oraler kleiner Molekülinhibitor gegen FGFR-Isomere 1, 2 und 3. In präklinischen Studien wurde bestätigt, dass Pemigatinib eine starke und selektive pharmakologische Aktivität gegen Krebszellen mit FGFR-Genveränderungen hat.

Die Zulassungen von Pemazyre in den Vereinigten Staaten, Japan und der Europäischen Union basieren auf Daten, die auf der FIGHT-202-Studie basieren. Die Studie wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom durchgeführt, die zuvor behandelt worden waren, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Pemazyre zu bewerten. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich auf der Konferenz der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019 bekannt gegeben. Die Daten zeigen, dass bei Patienten mit FGFR2-Fusion oder -Umlagerung (Kohorte A), einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten, die Gesamtzahl der Pemazyre-Monotherapie die Ansprechrate (ORR) 36% (primärer Endpunkt) und die mediane Ansprechdauer (DoR) 7,49 Monate (sekundärer Endpunkt) betrug.

Im Dezember 2018 erreichte Cinda Biotech eine strategische Kooperations- und Exklusivlizenzvereinbarung mit Incyte, um die klinische Entwicklung von drei Arzneimitteln (Itacitinib, Parsaclisib, Pemigatinib) in Einzel- oder Kombinationstherapien auf dem chinesischen Festland, Hongkong, Macau und Taiwan zu fördern. Und Kommerzialisierung. Gemäß den Bedingungen des Kooperationsabkommens wird Incyte eine Anzahlung in Höhe von 40 Millionen US-Dollar von Cinda Bio sowie die zweite Barzahlung in Höhe von 20 Millionen US-Dollar nach der ersten Einreichung eines neuen Arzneimittelantrags in China im Jahr 2019 erhalten. Darüber hinaus kann Incyte für potenzielle Entwicklungsmeilensteinzahlungen in Höhe von bis zu 129 Mio. USD und potenzielle kommerzielle Meilensteinzahlungen von bis zu 202,5 Mio. USD erhalten.