Die US-amerikanische FDA hat Ayvakit (Avapritinib), einen KIT-Inhibitor, zugelassen und CStone Pharmaceuticals hat es in China eingeführt!

CStones Partner Blueprint Medicines gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine neue Indikation für das gezielte Krebsmedikament Ayvakit (Avapritinib) zur Behandlung fortgeschrittener systemischer Mastozytose (SM) Erwachsener Patienten, einschließlich: aggressive SM (ASM), SM mit verwandten hämatologischen Tumoren (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). Diese Angabe wurde im Rahmen des Prioritätsprüfungsprozesses genehmigt. Zuvor hat die FDA Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) und Breakthrough Drug Designation (BTD) für die Behandlung von fortgeschrittenem SM erteilt.

Es ist erwähnenswert, dass Ayvakit die erste Präzisionstherapie ist, die auf die wichtigsten treibenden Faktoren der SM-Krankheit abzielt. Mit der Marktzulassung des Medikaments erhalten Patienten mit fortgeschrittenem SM erstmals eine zielgerichtete Therapie. Ayvakit kann die D816V-Mutation KIT, die der zentrale treibende Faktor der SM-Erkrankung ist, wirksam und selektiv hemmen. In Bezug auf die Medikation beträgt die empfohlene Dosis von Ayvakit für Patienten mit fortgeschrittenem SM 200 mg oral einmal täglich. Für Patienten mit fortgeschrittenem SM mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 x 10E9/L wird Ayvakit nicht empfohlen.

SM ist eine seltene und schwächende Blutkrankheit. Fast alle Fälle werden durch die KIT D816V-Mutation verursacht. Unkontrollierte Proliferation und Aktivierung von Mastzellen kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Unter den fortgeschrittenen SM-Subtypen beträgt das mediane Gesamtüberleben (OS) von ASM-Patienten etwa 3,5 Jahre, das mediane OS von SM-AHN-Patienten etwa 2 Jahre und das mediane OS von MCL-Patienten weniger als 6 Monate. Vor Ayvakit gab es keine zugelassene Behandlung, die die KIT D816V-Mutation selektiv hemmen könnte. Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin ist für die Behandlung von fortgeschrittenem SM zugelassen. Nach dem IWG-Standard beträgt die ORR 28%.

Ayvakit ist eine Präzisionstherapie für SM und der einzige hochwirksame KIT D816V-Inhibitor, der klinisch in SM nachgewiesen wurde. Die starken Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus den beiden klinischen Studien EXPLORER (NCT02561988) und PATHFINDER (NCT03580655) unterstützen die vollständige Zulassung von Ayvakit zur Behandlung von fortgeschrittenem SM. Beide Studien sind multizentrische, einarmige, offene Studien. Insgesamt 53 Patienten erhielten Ayvakit einmal täglich, einschließlich derjenigen, die zuvor behandelt worden waren oder nicht behandelt worden waren. Primäre Endpunkte sind die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR), die nach den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien (IWG-Kriterien) bestimmt werden.

Die Daten zeigten, dass die Behandlung mit Ayvakit unter allen auswertbaren Patienten (n=53) in den 2 Studien eine hohe Ansprechrate mit einer ORR von 57% (95%-KI: 42-70), einer vollständigen Ansprechrate (CR) von 28% und einer partiellen Remissionsrate (PR) von 28% zeigte. Die Behandlung mit Ayvakit zeigte eine schnelle und dauerhafte Remission mit einer medianen DOR von 38,3 Monaten (95%-KI: 19-NE) und einer medianen Zeit von der Behandlung bis zum Ansprechen von 2,1 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) sind Ödeme, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie.

Im Juni 2018 hat CStone Pharmaceuticals eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit Blueprint Medicines geschlossen und drei Wirkstoffkandidaten erhalten, darunter Avapritinib (ein potenter KIT/PDGFRA-Kinase-Inhibitor) undPralsetinib(ein starker RET-Inhibitor). Entwicklungs- und Vermarktungsrechte in China (Festland, Hongkong, Macau, Taiwan).

Avapritinibkann KIT- und PDGFRA-Mutantenkinasen selektiv und stark hemmen. Das Medikament ist ein Typ-I-Inhibitor, der auf die aktive Kinase-Konformation abzielt; alle onkogenen Kinasen signalisieren durch diese Konformation. Es wurde gezeigt, dass Avapritinib eine breite hemmende Wirkung auf GIST-bezogene KIT- und PDGFRA-Mutationen hat, einschließlich einer starken Aktivität gegen aktivierende Schleifenmutationen im Zusammenhang mit Resistenzen gegen derzeit zugelassene Therapien. Im Vergleich zu den zugelassenen Multikinase-Inhibitoren ist Avapritinib für KIT und PDGFRA signifikant selektiver als andere Kinasen. Darüber hinaus ist Avapritinib einzigartig entwickelt, um selektiv an die D816-Mutation KIT zu binden und diese zu hemmen, die bei etwa 95% der Patienten mit systemischer Mastozytose (SM) ein häufiger Krankheitstreiber ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Avapritinib KIT D816V mit sub-nanomolarer Potenz stark hemmen kann und eine minimale Off-Target-Aktivität aufwies.

In den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union und ChinaAvapritinibwurde im Januar 2020, September 2020 und April 2021 (Handelsnamen: Ayvakit, Ayvakyt) zur Behandlung von PDGFRA-Exon-18-Mutationen (einschließlich PDGFRA D842V)-Mutation) zugelassen, die bei erwachsenen Patienten nicht resezierbar oder metastasiert gastrointestinaler Stromatumor (GIST) sind. Es ist erwähnenswert, dass Ayvakit die erste für GIST zugelassene Präzisionstherapie und das erste Medikament mit hoher Aktivität gegen GIST mit einer Mutation in Exon 18 des PDGFRA-Gens ist.

Im März dieses JahresPralsetinibwurde von der National Food and Drug Administration für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten (NSCLC) erwachsenen Patienten zugelassen, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie zur Transfektionsumlagerung (RET) Genfusion positiv erhalten hatten. Dies markiert die Zulassung von Chinas erstem selektiven RET-Inhibitor und auch die erste kommerzielle Markteinführung von CStone Pharmaceuticals.