CStones Pralsetinib bei der Behandlung chinesischer Patienten mit RET-fusionspositivem fortgeschrittenem Lungenkrebs: Gesamtremissionsrate von 57%!

CStone Pharmaceuticals hat kürzlich auf der Online-Konferenz der 21. Welt-Lungenkrebs-Konferenz (WCLC) im Jahr 2020, die von der Internationalen Vereinigung für die Erforschung von Lungenkrebs veranstaltet wird, die Schlüsselforschung des RET-Inhibitors Pralsetinib in der globalen Phase I / II-PFEIL angekündigt. Ergebnisse der Studie an chinesischen Patienten in China. Die Ergebnisse zeigen, dass Pralsetinib eine überlegene und lang anhaltende klinische Antitumoraktivität aufweist und bei chinesischen Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die zuvor eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten haben, gut vertragen und sicher ist.

Pralsetinib ist ein wirksamer und selektiver RET-Hemmer, der von Blueprint Medicines, einem Partner von CStone Pharmaceuticals, entwickelt wurde. Im Juni 2018 haben CStone Pharmaceuticals und Blueprint Medicines eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung getroffen, um die exklusiven Entwicklungs- und Vermarktungsrechte von Pralsetinib in Greater China, einschließlich Festlandchina, Hongkong, Macau und Taiwan, zu erhalten.

Es ist erwähnenswert, dass Roche und Blueprint Medicines im Juli 2020 eine Lizenz- und Kooperationsvereinbarung unterzeichnet haben, mit der das ausschließliche Recht zur Entwicklung und Vermarktung des oralen RET-Inhibitors Pralsetinib außerhalb der USA (ohne Greater China) erworben wurde. In den USA erhielt Genentech, eine Tochtergesellschaft von Roche, die gemeinsamen Vermarktungsrechte von Pralsetinib und die Gewinnbeteiligung gleichermaßen.

Pralsetinib ist ein oraler, einmal täglich wirksamer und hochselektiver RET-Hemmer mit dem Handelsnamen Gavreto. Derzeit wurde das Medikament von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von: (1) erwachsenen Patienten mit metastasiertem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen, die durch die von der FDA zugelassene Nachweismethode bestätigt wurden; (2) 12 Jahre und älter, die eine systemische Behandlung benötigen Erwachsene und Kinder mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs; (3) Erwachsene und Kinder mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs, der eine systemische Behandlung erfordert und gegen Radiojod resistent ist (falls zutreffend). Pralsetinib wurde in den USA nicht für andere Indikationen zugelassen, und weder China noch medizinische Aufsichtsbehörden in anderen Regionen haben eine Zulassungsentscheidung für Indikationen für Pralsetinib getroffen.

Die ARROW-Studie (NCT03037385) ist eine globale klinische Phase-I / II-Studie zur Bewertung der Sicherheit von Pralsetinib bei Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC, RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) und anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Fusion, Verträglichkeit und Wirksamkeit . Die Daten zeigen, dass Pralsetinib eine umfassende und lang anhaltende Antitumoraktivität bei einer Vielzahl von fortgeschrittenen soliden Tumoren der RET-Variante (einschließlich RET-Fusions-positivem NSCLC) aufweist.

Die auf dem Treffen berichteten Ergebnisse zeigten, dass bei chinesischen Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC, die zuvor in der ARROW-Studie eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten hatten, die Wirksamkeit und Sicherheit von Pralsetinib (400 mg einmal täglich) mit den zuvor gemeldeten Daten über übereinstimmte globale Patienten. Dies ist das erste Mal, dass Pralsetinib zur Behandlung von chinesischen Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC angewendet wird, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben.

Zum Stichtag der Daten (22. Mai 2020) wurden insgesamt 37 Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem NSCLC aus 10 chinesischen Forschungszentren in die globale ARROW-Studie aufgenommen und erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg (einmal pro Jahr) Tag) Pralsetinib-Behandlung. Alle Patienten erhielten mindestens ein platinbasiertes Chemotherapie-Regime, etwa die Hälfte (49%) der Patienten hatten>=3 Systembehandlungsschemata und 32% der Patienten erhielten>=3 Chemotherapie-Schemata. Die Tumorremission wurde durch Blinded Independent Center Review (BICR) unter Verwendung von&"Solid Tumor Response Evaluation Criteria GG" bewertet. (RECIST) Version 1.1.

Wirksamkeit: Pralsetinib zeigt eine starke klinische Aktivität bei RET-fusionspositivem NSCLC nach platinhaltiger Chemotherapie: (1) Unter den 32 Patienten mit auswertbaren Läsionen zu Studienbeginn, die durch BICR bestimmt wurden, betrug die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) 56% (95% CI) : 38-74%), einschließlich 1 vollständiger Remission und 17 teilweiser Remission (PR). Zusätzlich müssen 2 PRs bestätigt werden. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 97%, von denen 1 Fall nicht auswertbar war. (2) Bei 18 Patienten mit bestätigter Remission betrug die mediane Zeit bis zur ersten Remission 1,9 Monate. (3) Zum Datenstichtag werden 89% (16/18) der bestätigten Remissionspatienten noch behandelt. (4) Die mediane Ansprechdauer (DOR) wurde nicht erreicht, und die 6-Monats-DOR-Rate betrug 83%. (5) Unabhängig vom RET-Fusionsgenotyp liegt eine Remission vor.

Sicherheit: Pralsetinib ist gut verträglich und seine Sicherheit ist kontrollierbar. In der Studie wurde Pralsetinib gut vertragen, und es gab keinen Behandlungsabbruch oder Tod, der durch unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Pralsetinib verursacht wurde.

Die molekulare Struktur von Pralsetinib (Bildquelle: aobious.com)

RET-aktivierte Fusionen und Mutationen sind wichtige Krankheitstreiber für viele Krebsarten, einschließlich NSCLC und MTC. Die RET-Fusion betrifft etwa 1-2% der NSCLC-Patienten und etwa 10-20% der Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC), während die RET-Mutationen etwa 90% der Patienten mit fortgeschrittener MTC betreffen. Darüber hinaus wurden niederfrequente RET-Veränderungen auch bei Darmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten beobachtet, und eine RET-Fusion wurde auch bei Patienten mit arzneimittelresistentem, EGFR-mutiertem NSCLC beobachtet.

Pralsetinib wurde vom Forschungsteam von Blueprint Medicines auf der Grundlage seiner proprietären Verbindungsbibliothek entwickelt. In präklinischen Studien hat Pralsetinib immer subnanomolare Titer gegen die häufigsten RET-Genfusionen, aktivierenden Mutationen und Arzneimittelresistenzmutationen gezeigt. Darüber hinaus ist die Selektivität von Pralsetinib für RET im Vergleich zu zugelassenen Multi-Kinase-Inhibitoren signifikant verbessert. Unter diesen ist die Wirksamkeit von Pralsetinib mehr als 90-mal höher als die von VEGFR2. Durch die Hemmung primärer und sekundärer Mutationen soll Pralsetinib das Auftreten klinischer Arzneimittelresistenzen überwinden und verhindern. Es wird erwartet, dass diese Behandlungsmethode bei Patienten mit verschiedenen RET-Varianten eine lang anhaltende klinische Remission erreicht und eine gute Sicherheit aufweist.

Erwähnenswert ist, dass Eli Lilly Retevmo (Selpercatinib) der erste zugelassene RET-Hemmer ist. Das Medikament wurde von Loxo Oncology, einem Onkologieunternehmen unter Eli Lilly, entwickelt und im Mai 2020 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Es wird zur Behandlung von Patienten mit 3 Arten von Tumoren mit genetischen Veränderungen (Mutationen oder Fusionen) im RET-Gen angewendet: non -kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), medullärer Schilddrüsenkrebs (MTC), andere Arten von Schilddrüsenkrebs.

In Bezug auf Medikamente wird Retevmo zweimal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen. Retevmo ist das erste therapeutische Medikament, das speziell für Krebspatienten mit genetischen Veränderungen des RET zugelassen wurde. Das Medikament eignet sich zur Behandlung von: (1) erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC; (2) Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter MTC, die ≥ 12 Jahre alt sind und eine systemische Behandlung benötigen; (3) Sie sind ≥ 12 Jahre alt und müssen systemisch behandelt werden. Sie sind radioaktiv. Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs sprechen nicht mehr auf die Jodtherapie an oder sind nicht für die Therapie mit radioaktivem Jod geeignet. Es ist besonders erwähnenswert, dass bis zu 50% der RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten Tumor-Hirn-Metastasen aufweisen können. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn zeigte Retevmo eine starke Wirkung mit einer intrakraniellen Remission (CNS-ORR) von bis zu 91% (n=10/11).