Darovasertib bei der Behandlung des metastasierten Uveal-Melanoms (MUM): Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt bei 57%!

IDEAYA Biosciences ist ein Unternehmen für Präzisionsonkologie, das sich der Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln widmet, die auf synthetische Letalität abzielen. Kürzlich gab das Unternehmen die Daten der laufenden klinischen Phase-1/2-Studie (NCT03947385) bekannt. In der Studie wird die Monotherapie mit Darovasertib (IDE196) und die Kombination mit Binimetinib zur Behandlung von soliden Tumoren, einschließlich metastasiertem Uvealmelanom (MUM) und Hautmelanom, untersucht.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Darovasetib-Einzelwirkstoffbehandlung von MUM mit einer einjährigen Überlebensrate von 57% (historische Daten von 37%) und einem mittleren Gesamtüberleben (OS) von 13,2 Monaten (historische Daten von etwa 7) einen starken Effekt zeigte Monate). Darüber hinaus wurden bei der kombinierten Behandlung von Darovaseertib und Binimetinib zwei Fälle von partieller Remission (ORR=22%) beobachtet, während die historischen Daten 0 bis 5% betrugen.

Die chemische Struktur von Darovasertib (Bildquelle: selleckchem.com)

Darovasertib ist ein wirksamer und selektiver niedermolekularer Inhibitor von PKC im klinischen Stadium. PKC ist eine Proteinkinase, die stromabwärts von Gtpase GNAQ und GNA11 wirkt. IDEAYA hat die exklusive globale Lizenz für Darovasetib von Novartis erhalten. Zuvor führte Novartis eine klinische Phase-1-Studie zur Behandlung von MUM durch.

MUM ist eine Art von Augenkrebs mit einer hohen Häufigkeit von GNAQ- oder GNA11-Genmutationen, die zu einer Abhängigkeit von der PKC-Aktivität führen. Die von Novartis durchgeführte klinische Phase-1-Studie bewies die frühe klinische Aktivität und Verträglichkeit von Darovaseertib. Derzeit führt IDEAYA eine Reihe klinischer Studien durch, um die Darovasertib-Monotherapie und Kombinationstherapien zur Behandlung einer Vielzahl von Tumoren mit GNAQ / GNA11-aktivierenden Mutationen, einschließlich MUM, Hautmelanom und Darmkrebs, zu evaluieren.

Meredith McKean, MD, stellvertretende Direktorin für Melanom- und Hautkrebsforschung am Sarah Cannon Research Institute in Tennessee, sagte: „Bei der MUM-Behandlung sind die Daten zur einjährigen Überlebensrate der Darovasetib-Monotherapie sehr ermutigend und ausgezeichnet. Wegen der historischen Überlebensrate der Krankheit. Darüber hinaus ist die Kombination von Darovaseertib und Binimetinib bei der Behandlung der frühen partiellen Remission von MUM sehr aufregend, und die historische Remissionsrate reicht von 0 bis niedrig bis zu einem mittleren einstelligen Prozentsatz. Wir freuen uns auf die Reife des Datensatzes.

1. Die klinische Wirksamkeit von Darovasertib als Einzelwirkstoff bei der Behandlung von soliden Tumoren

Zum Zeitpunkt der Daten- und Analysefrist am 13. April 2021 waren in der von IDEAYA und Novartis durchgeführten klinischen Phase-1/2-Studie insgesamt 81 Fälle von MUM, die eine Darovaseertib-Einzelwirkstoff-BID-Behandlung (zweimal täglich) erhielten, eingeschlossen und 7 Patienten mit Hautmelanom. Gemäß Version 1.1 des Wirksamkeitsbewertungsstandards für solide Tumoren (RECIST v1.1) können insgesamt 88 Patienten auf Sicherheit und 81 Patienten auf Wirksamkeit bewertet werden. Die gemeldeten Daten sind vorläufig und basieren auf einer nicht gesperrten Datenbank. Die Bewertung und das Follow-up der Monotherapiegruppe für klinische Studien werden noch fortgesetzt.

Vorläufige Ergebnisse zeigten Folgendes: (1) Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS), die bei MUM-Patienten der zweiten, dritten und schweren Vorbehandlung (zuvor 7-8 Programme erhalten) beobachtet wurde, betrug 57% (95% CI) : 44%), 69%) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 13,2 Monate. In einer ähnlichen MUM-Population betrug die 1-Jahres-OS-Rate 37% und das mittlere OS 7 Monate. (2) Von den 75 auswertbaren MUM-Patienten hatten 61% (n=46) eine Verringerung des Tumorvolumens, 20% (n=15) eine Verringerung der Zielläsion von> 30% und 1 Fall bestätigte eine vollständige Remission. (3) In der Hautmelanomkohorte hatten 80% (n=4) der auswertbaren Patienten (n=5) ein reduziertes Tumorvolumen und 1 bestätigte eine teilweise Remission. (4) Die Gesamtsicherheit der Darovaseertib-Monotherapie steht im Einklang mit früheren Berichten, einschließlich der wichtigsten häufigen niedriggradigen, aber beherrschbaren gastrointestinalen Toxizität und Hypotonie.

2. Die klinische Wirksamkeit von Darovasertib und Binimetinib bei der Behandlung von MUM

Die Kombination von Darovasertib und Binimetinib wird gemäß einer mit Pfizer unterzeichneten Vereinbarung über die Zusammenarbeit und Arzneimittelversorgung in klinischen Studien bewertet, die von zwei Unternehmen überarbeitet wurde, um das Ziel von ungefähr 40 Patienten in der Kombinationsbehandlungsgruppe von Darovasertib und Binimetinib zu unterstützen .

Zum Daten- und Analysetermin am 13. April 2021 waren 24 Patienten mit MUM in die Darovaseertib- und Binimetinib-Kombinationsstudie aufgenommen worden, und 8 Patienten nahmen an der Phase-1/2-Dosis-Expansionskohortenstudie der Kombination teil. Die gemeldeten Daten sind vorläufig und basieren auf einer nicht gesperrten Datenbank. Derzeit laufen klinische Studien zur Kombination von Darovasertib und Binimetinib.

Die vorläufigen Ergebnisse zeigten, dass: (1) Gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien wurde bei 2 Fällen (22%) von 9 Patienten mit MUM, die mindestens 2 Scans nach Studienbeginn erhalten hatten, eine teilweise Remission beobachtet, einschließlich 1 bestätigter teilweiser Remission und 1 unbestätigte Teilremission. Schadensbegrenzung (-40,5%) wartet auf Bestätigungsscan. (2) 79% der auswertbaren MUM-Patienten, die mindestens einen Scan nach Studienbeginn erhielten, zeigten eine Tumorschrumpfung. Die Daten zur Gesamtansprechrate (ORR) sind noch nicht ausgereift, und das Follow-up wird noch fortgesetzt. (3) Die kombinierte Dosis für die Dosiserweiterung der Phase 1/2 wird basierend auf den Erwartungen an Aktivität und Gesamttoleranz in der größeren Behandlungskohorte ausgewählt. (4) Bei MUM-Patienten umfassen die beobachteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der kombinierten Behandlung mit Arovasetib und Binimetinib hauptsächlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Ödeme, AST / ALT-Anstieg und CK-Anstieg (GG gt; 10%); niedriger Blutdruck (GG lt; 10%).

Die klinische Entwicklungsstrategie von IDEAYA bei MUM konzentriert sich auf die Kombination von Darovasertib, einschließlich der Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib, und einer separaten klinischen Studie mit dem cMET-Inhibitor Crizotinib (Crizotinib). Jede Studie basiert auf der Zusammenarbeit mit Pfizer für klinische Studien und Vereinbarungen zur Arzneimittelversorgung.