Eli Lilly Verzenio: Der erste CDK4 / 6-Inhibitor, der das Risiko eines erneuten Auftretens von Hochrisiko-HR + / HER2-Brustkrebs im Frühstadium verringert!

Eli Lilly gab kürzlich auf der virtuellen Konferenz der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2020 die positiven Ergebnisse der Phase-III-MonarchE-Studie des gezielten Krebsmedikaments Verzenio (Abemaciclib) zur Behandlung von Brustkrebs bekannt. Die Studie wurde an Hochrisikopatienten mit HR + / HER2-Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt. In einer vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie den primären Endpunkt von IDFS: Im Vergleich zur standardmäßigen adjuvanten endokrinen Therapie (ET) reduziert die kombinierte standardmäßige adjuvante ET von Verzenio das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs signifikant um 25%.

Die Sicherheitsdaten aus der monarchE-Studie stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Verzenio überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse befanden sich ungefähr 70% der Patienten in jeder Gruppe noch in der zweijährigen Behandlungsdauer. Die mediane Nachbeobachtungszeit der beiden Gruppen betrug etwa 15,5 Monate. Die mediane Behandlungsdauer von Verzenio&betrug 14 Monate.

Den Ergebnissen zufolge ist Verzenio der erste CDK4 / 6-Inhibitor, von dem nachgewiesen wurde, dass er das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs bei Hochrisiko-HR + / HER2-frühen Brustkrebspatientinnen statistisch signifikant verringert. Dies ist ein wichtiger Meilenstein und kann sich ändern. Das Modell der frühen Brustkrebsbehandlung ist auch der erste Meilenstein in der Kategorie der CDK4 / 6-Inhibitoren.

Dr. Stephen Johnston, der leitende Ermittler der monarchE-Studie, Professor für Brustkrebsmedizin und Onkologieberater des Royal Marsden NHS Trust, sagte: „Dies ist ein wichtiger Meilenstein für Hochrisiko-HR + / HER2-Brustkrebs im Frühstadium Patienten. Dies könnte einer der bedeutendsten Behandlungsfortschritte für diese Art von Brustkrebspatientinnen in den letzten 20 Jahren sein. Die Zugabe von Verzenio zur adjuvanten endokrinen Therapie kann das nicht-invasive Überleben von Frauen und Männern mit HR + / HER2-Brustkrebs im Frühstadium, bei denen ein hohes Risiko für ein frühes Wiederauftreten besteht, signifikant verbessern. Wenn es genehmigt wird, wird es den neuen Versorgungsstandard für diese Bevölkerung darstellen."

monarchE ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie, an der 5637 Hochrisiko-HR + / HER2-Frühbrustkrebspatientinnen an mehr als 600 klinischen Standorten in 38 Ländern weltweit teilnahmen. Ein hohes Risiko bezieht sich auf die Ausbreitung von Krebszellen auf die Lymphknoten, eine große Tumorgröße oder eine hohe Proliferation von Zellen (bestimmt durch Tumorgrad oder Ki-67-Index). In der Studie wurden die Patienten zufällig 1: 1 zugewiesen und erhielten Verzenio (150 mg, zweimal täglich) in Kombination mit Standard-Hilfs-ET und Standard-Hilfs-ET. Der Patient erhält 2 Jahre (Behandlungsdauer) oder bis das Abbruchkriterium erreicht ist. Nach Ablauf der Behandlungsdauer erhalten alle Patienten noch 5-10 Jahre lang eine ET-Behandlung.

Die auf dem Treffen veröffentlichten Daten zeigten, dass die Verzenio + ET-Gruppe im Vergleich zur ET-Gruppe ein um 25% signifikant reduziertes Rezidivrisiko aufwies (HR=0,747; 95% CI: 0,598, 0,932; p=0,0096). . Dieser statistisch signifikante Nutzen war in allen vorgegebenen Untergruppen konsistent, und innerhalb von 2 Jahren betrug der Unterschied zwischen den beiden Gruppen 3,5% (92,2% in der Verzenio-Gruppe und 88,7% in der Kontrollgruppe).

Diese Ergebnisse stammen aus einer vorgeplanten Zwischenanalyse. Insgesamt 323 IDFS-Ereignisse wurden in zwei Gruppen von Intent-to-Treat-Patientengruppen (ITT) beobachtet (136 in der Verzenio-Gruppe und 187 in der Kontrollgruppe).

Die Daten zeigen auch, dass die Zugabe von Verzenio zur endokrinen Therapie (ET) auch das Überleben ohne Fernrezidiv verbessern kann (DRFS, die Zeit, die Krebs benötigt, um sich auf andere Körperteile auszubreiten): Im Vergleich zur Kontrollgruppe hat die Verzenio-Gruppe eine geringeres Risiko für metastasierende Erkrankungen Es waren 28% (HR=0,717; 95% CI: 0,559, 0,920), wovon das Risiko für Leber- und Knochenmetastasen am stärksten verringert war. Dieser Behandlungsvorteil ist in allen vordefinierten Untergruppen konsistent. Die rezidivfreien 2-Jahres-Überlebensraten der Verzenio-Gruppe und der Kontrollgruppe betrugen 93,6% bzw. 90,3%.

Gegenwärtig sind die Ergebnisse des Gesamtüberlebens (OS) noch nicht ausgereift, und die monarchE-Studie wird bis zum Abschlussdatum fortgesetzt, das voraussichtlich Juni 2027 sein wird. In der Zwischenanalyse wurden die IDFS-Ergebnisse als deterministisch angesehen. Alle Patienten in der Studie werden bis zur Hauptanalyse nachverfolgt, um das Gesamtüberleben (OS) und andere Endpunkte zu bewerten. Eli Lilly wird die vorläufigen Analysedaten der MonarchE-Forschung vor Ende 2020 bei den Regulierungsbehörden einreichen.

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen. Es wird geschätzt, dass 90% der Brustkrebserkrankungen in einem frühen Stadium diagnostiziert werden. Etwa 70% der Brustkrebserkrankungen sind HR + / HER2-, der häufigste Subtyp. Selbst im HR + / HER2-Subtyp ist Brustkrebs eine komplexe Krankheit, und viele Faktoren - wie beispielsweise, ob sich der Krebs auf die Lymphknoten ausgebreitet hat, die biologischen Eigenschaften des Tumors - beeinflussen das Risiko eines erneuten Auftretens .

Obwohl bei der Behandlung von Brustkrebs Fortschritte erzielt wurden, besteht bei etwa 30% der mit HR + und HER2-Brustkrebs im Frühstadium diagnostizierten Patienten das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs und sie können eine unheilbare metastatische Erkrankung entwickeln. Aufgrund bestimmter klinischer und / oder pathologischer Merkmale wie Brustkrebs, der sich auf die Lymphknoten ausgebreitet hat, größeren Tumoren und höheren Tumorgraden steigt das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs. Neue Behandlungsoptionen sind erforderlich, um die Entwicklung dieses Bereichs zu fördern und ein frühes Wiederauftreten von Brustkrebs zu verhindern und das Fortschreiten in das unheilbare metastatische Stadium zu verhindern.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Verzenios ist Abemaciclib, ein oraler CDK4 / 6-Inhibitor, der die Cyclin-abhängige Kinase 4/6 (CDK4 / 6) selektiv hemmen, die Zellzykluskontrolle wiederherstellen und die Proliferation von Tumorzellen blockieren kann. Unkontrollierter Zellzyklus ist ein Kennzeichen von Krebs. CDK4 / 6 ist bei vielen Krebsarten überaktiv, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt. CDK4 / 6 ist ein Schlüsselregulator des Zellzyklus, der den Übergang des Zellzyklus von der Wachstumsphase (G1-Phase) zur DNA-Replikationsphase (S1-Phase) auslösen kann. Bei Östrogenrezeptor-positivem (ER +) Brustkrebs ist eine Überaktivität von CDK4 / 6 sehr häufig, und CDK4 / 6 ist ein wichtiges nachgeschaltetes Ziel der ER-Signalübertragung. Präklinische Daten zeigen, dass die doppelte Hemmung der CDK4 / 6- und ER-Signalübertragung einen synergistischen Effekt hat und das Wachstum von ER + -Brustkrebszellen in der G1-Phase hemmen kann. Klinische Beweise zeigen auch, dass Abemaciclib die Blut-Hirn-Schranke überschreitet. Bei fortgeschrittenen Krebspatientinnen, einschließlich Brustkrebspatientinnen, ist die Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten (M2 und M20) in der Cerebrospinalflüssigkeit mit der ungebundenen Plasmakonzentration vergleichbar.

Verzenio wurde im Oktober 2017 für die Behandlung von Patienten mit HR + / HER2-fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zur Vermarktung zugelassen. Das Medikament ist geeignet für: (1) Kombination eines Aromatasehemmers (AI) als initiale endokrine Therapie zur Behandlung von Frauen nach der Menopause (2) Kombiniert mit Fulvestrant für Frauen, die Fortschritte in der endokrinen Therapie gemacht haben; (3) Als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die eine endokrine Therapie und Chemotherapie zur Kontrolle metastatischer Erkrankungen erhalten haben, aber Fortschritte gemacht haben.

Derzeit gibt es neben Eli Lillys Verzenio, Pfizers Ibrance (Palbociclib) und Novartis's Kisqali (Ribociclib) viele CDK4 / 6-Inhibitoren auf dem Markt.