Eli Lilly Verzenio: Der erste CDK4 / 6-Inhibitor, der das Risiko eines HR + / HER2-Hochrisiko-Frühauftretens von Brustkrebs reduziert!

Eli Lilly kündigte kürzlich auf dem virtuellen Symposium für Brustkrebs in San Antonio 2020 die zusätzlichen Daten der Analyse der Hauptergebnisse der Phase-III-MonarchE-Studie des gezielten Krebsmedikaments Verzenio an (Abemaciclib) zur Behandlung von Brustkrebs: Eine mediane Nachbeobachtungszeit von 19,1 Monaten im Vergleich zum Standard Im Vergleich zur adjuvanten endokrinen Therapie (ET) reduzierte Verzenio in Kombination mit der standardmäßigen adjuvanten ET das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs signifikant um 28,7% (HR =) 0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio ist der erste CDK4 / 6-Inhibitor, von dem gezeigt wurde, dass er das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs bei HR + / HER2-Hochrisiko-Brustkrebspatientinnen mit hohem Risiko statistisch signifikant verringert. Dies ist ein wichtiger Meilenstein und kann die Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium verändern. Das Modell ist auch der erste Meilenstein in der Kategorie der CDK4 / 6-Inhibitoren.

monarchE ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie, an der 5637 Hochrisiko-HR + / HER2-Frühbrustkrebspatientinnen (eBC) an mehr als 600 klinischen Standorten in 38 Ländern weltweit teilnahmen. Ein hohes Risiko bezieht sich auf die Ausbreitung von Krebszellen auf Lymphknoten, eine große Tumorgröße oder eine hohe Zellproliferation (bestimmt durch Tumorgrad oder Ki-67-Index). In der Studie wurden die Patienten zufällig im Verhältnis 1: 1 zugeordnet und erhielten Verzenio (150 mg, zweimal täglich) in Kombination mit Standard-Hilfs-ET und Standard-Hilfs-ET. Der Patient erhält 2 Jahre (Behandlungsdauer) oder bis das Abbruchkriterium erreicht ist. Nach Ablauf der Behandlungsdauer erhalten alle Patienten noch 5-10 Jahre lang eine ET-Behandlung.

Die auf dem Treffen veröffentlichten Daten zeigten, dass Verzenio in Kombination mit einer adjuvanten Standard-ET mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19,1 Monaten das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zur endokrinen Standard-adjuvanten Therapie (ET) um 28,7% signifikant reduzierte. (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Diese statistisch signifikante Verbesserung entspricht einem Unterschied von 3% beim 2-jährigen invasiven krankheitsfreien Überleben (IDFS) zwischen den beiden Gruppen (92,3% in der Verzenio-Gruppe und 89,3% in der Kontrollgruppe). Die Daten des Treffens umfassten weitere 3,6 Monate Follow-up, da die vorgeplanten Ergebnisse der Zwischenanalyse im September 2020 bekannt gegeben wurden (medianes Follow-up 15,5 Monate). Seit Beginn der Studie haben mehr als 1.400 Patienten eine 2-jährige Behandlung abgeschlossen.

Der Zeitpunkt der Hauptergebnisanalyse wurde durch die Anzahl der IDFS-Ereignisse bestimmt, die in den beiden Gruppen von Intention-to-Treat-Populationen (ITT) beobachtet wurden. Die statistisch signifikanten Vorteile, die in allen vordefinierten Untergruppen beobachtet wurden, sind konsistent. Im Vergleich zur Standard-Adjuvans-ET verbessert die Verzenio + -Standard-Adjuvans-ET-Behandlung auch das fernrezidivfreie Überleben (DRFS). In der Zwischenanalyse reduzierte das Kombinationsmedikament das Risiko einer metastasierenden Erkrankung um 28,3%; Nach weiteren 3,6 Monaten Follow-up reduzierte das Kombinationsmedikament das Risiko einer metastasierenden Erkrankung um 31,3% (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858). Die Sicherheitsdaten in dieser Studie stimmen mit den bekannten Sicherheitsbedingungen von Verzenio überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Im Vergleich zu den Ergebnissen der Zwischenanalyse war der Anstieg der unerwünschten Ereignisse minimal.

Eine wichtige Sekundäranalyse basierend auf dem Ki-67-Index bewertete die Vorteile der IDFS-Behandlung für Patienten, die an der monarchE-Studie teilnehmen. Bei Patienten mit Tumoren mit hohem Ki-67-Wert (≥ 20%) reduzierte Verzenio + Standard-Adjuvans-ET das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zur Standard-Adjuvans-ET-Gruppe (HR: 0,691; 95% CI) signifikant um 30,9% : 0,519, 0,920). Ki-67 ist ein Biomarker mit hoher Zellproliferation und erhöhtem Rezidivrisiko. Dies ist das erste Mal, dass eine standardisierte Analysemethode verwendet wurde, um den Nutzen von Ki-67 mit einem Ki-67-Schwellenwert von ≥ 20% in einer Phase-3-Registrierungsstudie prospektiv zu bewerten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Ki-67 ≥ 20% mit Lymphknotenbeteiligung, Tumorgröße, Grad und anderen klinisch-pathologischen Merkmalen kombiniert werden können, um Patienten mit einem hohen Risiko für ein Wiederauftreten von HR + / HER2-Brustkrebs im Frühstadium zu identifizieren.

Alle Patienten in der monarchE-Studie werden weiterhin nachuntersucht, um das Gesamtüberleben und andere Endpunkte zu bewerten. Eli Lilly wird den Regulierungsbehörden vor Ende 2020 Forschungsdaten vorlegen.

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen. Es wird geschätzt, dass 90% der Brustkrebserkrankungen in einem frühen Stadium diagnostiziert werden. Etwa 70% der Brustkrebserkrankungen sind HR + / HER2-, der häufigste Subtyp. Selbst im HR + / HER2-Subtyp ist Brustkrebs eine komplexe Erkrankung, und viele Faktoren - beispielsweise, ob sich der Krebs auf die Lymphknoten ausgebreitet hat, die biologischen Eigenschaften des Tumors - beeinflussen das Risiko eines erneuten Auftretens .

Obwohl bei der Behandlung von Brustkrebs Fortschritte erzielt wurden, besteht bei etwa 30% der mit HR + und HER2-Brustkrebs im Frühstadium diagnostizierten Patienten das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs und sie können eine unheilbare metastatische Erkrankung entwickeln. Aufgrund bestimmter klinischer und / oder pathologischer Merkmale wie Brustkrebs, der sich auf die Lymphknoten ausgebreitet hat, größeren Tumoren und höheren Tumorgraden steigt das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs. Neue Behandlungsoptionen sind erforderlich, um die Entwicklung dieses Bereichs zu fördern, ein frühes Wiederauftreten von Brustkrebs zu verhindern und die Entwicklung einer unheilbaren Metastasierung zu verhindern.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Verzenios istAbemaciclibDies ist ein oraler CDK4 / 6-Inhibitor, der selektiv die Cyclin-abhängige Kinase 4/6 (CDK4 / 6) hemmen, die Kontrolle des Zellzyklus wiederherstellen und die Proliferation von Tumorzellen blockieren kann. Unkontrollierter Zellzyklus ist ein Kennzeichen von Krebs. CDK4 / 6 ist bei vielen Krebsarten überaktiv, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt. CDK4 / 6 ist ein Schlüsselregulator des Zellzyklus, der den Übergang des Zellzyklus von der Wachstumsphase (G1-Phase) zur DNA-Replikationsphase (S1-Phase) auslösen kann. Bei Östrogenrezeptor-positivem (ER +) Brustkrebs ist CDK4 / 6 sehr häufig überaktiv, und CDK4 / 6 ist ein wichtiges nachgeschaltetes Ziel der ER-Signalübertragung. Präklinische Daten zeigen, dass die doppelte Hemmung der CDK4 / 6- und ER-Signalübertragung einen synergistischen Effekt hat und das Wachstum von ER + -Brustkrebszellen in der G1-Phase hemmen kann. Klinische Beweise zeigen auch, dass Abemaciclib die Blut-Hirn-Schranke überschreitet. Bei fortgeschrittenen Krebspatientinnen, einschließlich Brustkrebspatientinnen, entspricht die Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten (M2 und M20) in der Cerebrospinalflüssigkeit der ungebundenen Plasmakonzentration.

Verzenio wurde im Oktober 2017 für die Behandlung von Patienten mit HR + / HER2-fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zur Vermarktung zugelassen. Das Medikament ist geeignet für: (1) Kombiniert mit einem Aromatasehemmer (AI) als initiale endokrine Therapie für Frauen nach der Menopause. (2) Kombiniert mit Fulvestrant für Frauen, die Fortschritte in der endokrinen Therapie gemacht haben. (3) Als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die eine endokrine Therapie und Chemotherapie zur Kontrolle metastatischer Erkrankungen erhalten haben, aber Fortschritte gemacht haben.

Derzeit gibt es neben Eli Lillys Verzenio, Pfizers Ibrance (Palbociclib) und Novartis's Kisqali (Ribociclib) viele CDK4 / 6-Inhibitoren auf dem Markt.