Eprenetapopt+azacitidin ist wirksam! ---1/2

AML ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen und hat die höchste Inzidenz bei Menschen ab 60 Jahren. Die Krankheit ist durch eine abnormale, unreife Proliferation weißer Blutkörperchen gekennzeichnet, die die Produktion normaler Blutkörperchen beeinträchtigt. Die AML kann neu sein, sekundär durch das Fortschreiten anderer hämatologischer Erkrankungen oder aufgrund verschiedener früherer bösartiger Erkrankungen, die durch Chemo- oder Strahlentherapie behandelt wurden, sein. Die Prognose einer sekundären AML ist schlechter als die einer neuen AML. TP53-Mutationen sind mit einer schlechten Gesamtprognose verbunden. Etwa 20 % der neu diagnostizierten AML-Patienten, mehr als 30 % der behandlungsbedingten AML-Patienten und 70-80 % der Patienten mit komplexen Karyotypen haben TP53-Mutationen.

Das Tumorsuppressorgen p53 ist das häufigste mutierte Gen in menschlichen Tumoren und macht etwa 50 % der menschlichen Tumoren aus. Diese Mutationen sind normalerweise mit einer Resistenz gegen Krebsmedikamente und einem schlechten Gesamtüberleben verbunden und stellen einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf in der Krebsbehandlung dar.

Wirkmechanismus von eprenetapopt

Eprenetapopt (APR-246) ist ein kleines Molekül, das die Aktivität von mutiertem p53 wiederherstellen und Apoptose induzieren kann. Eprenetapopt ist ein Prodrug, das in den Wirkstoff Methylenchinuclidinon (MQ) umgewandelt werden kann, einen Michael-Rezeptor, der über Cystein an mutiertes p53 bindet und die Wildtyp-Konformation und -Funktion von p53 wiederherstellt. Es wurde gezeigt, dass Eprenetapopt mutiertes und inaktiviertes p53-Protein reaktiviert und dadurch den programmierten Tod menschlicher Krebszellen induziert.

eprenetapopt hat eine präklinische Anti-Tumor-Aktivität bei einer Vielzahl von soliden Krebsarten und hämatologischen Krebsarten, einschließlich MDS, AML und Eierstockkrebs, beobachtet. Darüber hinaus wurde eine starke synergistische Wirkung von Eprenetapopt mit traditionellen Krebsmedikamenten (wie Chemotherapie) sowie mit neueren mechanismusbasierten Krebsmedikamenten und immunonkologischen Checkpoint-Inhibitoren beobachtet.

Zusätzlich zu präklinischen Studien wurde ein klinisches Phase-1/2-Projekt abgeschlossen, das bestätigte, dass Eprenetapopt eine gute Sicherheit, biologisches und bestätigtes klinisches Ansprechen bei hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren mit TP53-Genmutation aufweist. Die wichtige klinische Phase-3-Studie mit Eprenetapopt in Kombination mit Azacitidin (AZA) zur Erstlinienbehandlung von TP53-mutiertem MDS ist abgeschlossen, aber der primäre statistische Endpunkt der vollständigen Remissionsrate (ORR) wurde noch nicht erreicht. Die klinische Phase-1/2-Studie mit Eprenetapopt in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin (AZA) in der Erstlinienbehandlung der TP53-mutierten AML erreichte den primären Wirksamkeitsendpunkt der vollständigen Ansprechrate (Complete Response Rate, CRR). Derzeit laufen weitere klinische Studien mit Eprenetapopt zur Behandlung von hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA Eprenetapopt den Breakthrough Drug Designation (BTD), Orphan Drug Designation (ODD) und Fast Track Designation (FTD) für die Behandlung von MDS zuerkannt. Darüber hinaus hat die FDA auch Eprenetapopt ODD und FTD zur Behandlung von AML zuerkannt. In Europa hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eprenetapopt außerdem den Orphan-Drug-Status zur Behandlung von MDS und AML verliehen.

Neben Eprenetapopt verfügt Aprea auch über das Medikament APR-548, das eine neue Generation eines niedermolekularen p53-Reaktivators ist, der eine hohe orale Bioverfügbarkeit in mutierten TP53-Krebszelllinien aufweist und im Vergleich zu Eprenetapopt eine verbesserte Wirksamkeit aufweist. Es ist wirksam und zeigte eine Hemmung des Tumorwachstums in vivo nach oraler Verabreichung an tumortragende Mäuse.