Eprenetapopt+Azacitidin ist besser als Azacitidin bei der Behandlung von TP53 Mutant Myelodysplastisches Syndrom (MDS)!

Aprea Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Boston, USA, das sich auf die Entwicklung und Vermarktung innovativer Krebstherapien konzentriert, die das Tumorsuppressorprotein p53 reaktivieren können. Kürzlich gab das Unternehmen die wichtigsten Ergebnisse einer klinischen Phase-3-Studie bekannt, die Eprenetapopt (APR-246) in Kombination mit Azacitidin (AZA) und AZA-Monotherapie bei der Behandlung des TP53-mutierten myelodysplastischen Syndroms (MDS) bewertet. Wirksamkeit und Sicherheit.

eprenetapopt (APR-246, auch bekannt als PRIMA-1MET) ist ein kleines Molekül, das nachweislich mutiertes und inaktiviertes p53-Protein in die Konformation und Funktion des Wildtyps p53 zurückführt, es reaktiviert und menschliche Krebszellen mit programmiertem Zelltod induziert.

Die diesmal bekannt gegebenen Ergebnisse zeigten, dass die Studie nicht den primären Endpunkt der vollständigen Ansprechrate (CR) erreichte: Beim Datenschnitt, verglichen mit der AZA-Gruppe, war die CR der eprenetapopt+AZA-Gruppe höher, aber sie erreichte keine statistische Signifikanz. Unter den 154 Absichts-behandlungs-(ITT)-Bevölkerung betrug die CR der eprenetapopt+AZA-Gruppe 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), und die AZA-Gruppe 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) ( p=0.13).

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts schien die Analyse bestimmter sekundärer Endpunkte (objektive Ansprechrate [ORR] und Reaktionsdauer [DOR]) für die Eprenetapopt+AZA-Gruppe zwar von Vorteil zu sein, doch gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied. Das Gesamtüberleben der beiden Gruppen (OS) Der Median ist ähnlich. Andere Patienten, die CR in der Studie nicht erreicht haben, werden noch behandelt, und die Daten werden zu einem vorab festgelegten Zeitpunkt in der Zukunft analysiert, der im statistischen Analyseplan angegeben ist. Die Kombination von Eprenetapopt und AZA war gut verträglich, und das unerwünschte Ereignisprofil ähnelte der vorherigen klinischen Phase-2-Studie. Mit zunehmender Nachbeobachtungszeit des Patienten wird eine Nachanalyse der Studiendaten (einschließlich sekundärer Endpunkte) durchgeführt. Das Unternehmen plant, diese Daten auf zukünftigen wissenschaftlichen Konferenzen zu veröffentlichen.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer von Aprea, sagte: "Obwohl wir enttäuscht sind, dass die Top-Line-Ergebnisse keine statistische Signifikanz erreicht haben, glauben wir immer noch, dass Eprenetapopt klinischen Nutzen für Patienten mit TP53-mutierten Malignitäten bieten kann. Während die Daten weiter reifen, werden wir die Daten weiter analysieren und Patienten verfolgen, die sich noch in einer Forschungsbehandlung befinden. Unsere anderen klinischen Studien machen weiterhin Fortschritte, und wir setzen uns weiterhin für die Umsetzung unseres klinischen Entwicklungsplans ein."

APR-426 molekulare Struktur (Bildquelle: selleck.cn)

MDS ist ein bösartiger Tumor hämatopoetischer Stammzellen. Das Knochenmark kann keine ausreichende Anzahl gesunder Blutkörperchen produzieren. Etwa 30-40% der Patienten mit MDS werden zu akuter myeloischer Leukämie (AML) übergehen, und Mutationen im p53-Tumorsuppressorprotein werden geglaubt, um direkt zu Krankheitsprogression und insgesamt schlechter Prognose zu führen.

Eprenetapopt in Kombination mit Azacitidin hat eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung von TP53-mutierten MDS- und AML-Patienten gezeigt. Die Phase-2-Studiendaten, die auf der 25. Konferenz der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) im Juni 2020 veröffentlicht wurden, zeigten, dass bei MDS-Patienten die Gesamtansprechrate (ORR) 75 % und die gesamtvollständige Ansprechrate (CR) 57 % beträgt; Bei AML-Patienten betrug ORR 78 % und CR 33 %. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 12,1 Monate, und das mediane OS für Patienten, die mindestens 3 Behandlungszyklen erhielten, betrug 13,7 Monate.

Das p53-Tumorsuppressor-Gen ist das häufigste mutierte Gen bei menschlichen Tumoren, auf das etwa 50 % der menschlichen Tumoren entfallen. Diese Mutationen sind in der Regel mit Anti-Krebs-Medikamente Resistenz und schlechtes Gesamtüberleben verbunden, und stellen einen großen unerfüllten medizinischen Bedarf in der Krebsbehandlung.

eprenetapopt (APR-246, auch bekannt als PRIMA-1MET) ist ein kleines Molekül, das die Aktivität der Mutanten p53 wiederherstellen und Apoptose induzieren kann. eprenetapopt ist ein Prodrug, das in den Wirkstoff Methylenchinuclidinon (MQ) umgewandelt werden kann, ein Michael-Rezeptor, der durch Cystein an mutiertes p53 bindet und p53-Wild-Typ-Konformation und -Funktion wiederherstellt. Eprenetapopt reaktiviert nachweislich das mutierte und inaktivierte p53-Protein und induzieren so den programmierten Tod menschlicher Krebszellen.

Eprenetapopt wurde bei einer Vielzahl von soliden Krebsarten und Blutkrebs bei präklinischer Antitumoraktivität beobachtet, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Eierstockkrebs. Darüber hinaus, Eprenetapopt ist beobachtet worden, um eine starke synergistische Wirkung mit traditionellen Anti-Krebs-Medikamente (wie Chemotherapie) sowie mit neueren Mechanismus-basierte Anti-Krebs-Medikamente und Immun-Onkologie-Checkpoint-Inhibitoren haben. Zusätzlich zu den präklinischen Studien wurde ein klinisches Phase-1/2-Projekt abgeschlossen, das bestätigt, dass Eprenetapopt eine gute Sicherheit, biologische und bestätigte klinische Reaktion bei hämatologischen Malignitäten und soliden Tumoren mit TP53-Genmutation hat. Die wichtige klinische Phase-3-Studie mit Eprenetapopt in Kombination mit AZA zur Erstlinienbehandlung von TP53-mutiertem MDS ist abgeschlossen, und weitere klinische Studien zur Behandlung hämatologischer Malignitäten und solider Tumoren sind im Gange.

Zuvor hat die US FDA Eprenetapopt Breakthrough Drug Designation (BTD), Orphan Drug Designation (ODD) und Fast Track Designation (FTD) für die Behandlung von MDS gewährt. Darüber hinaus gewährte die FDA auch eprenetapopt Fast-Track-Bezeichnung (FTD) für die Behandlung von AML; Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) erteilte eprenetapopt auch die Orphan-Arzneimittelbezeichnung für die Behandlung von MDS, AML und Eierstockkrebs.

Neben Eprenetapopt, Aprea hat auch ein Medikament, APR-548, Das ist eine neue Generation von kleinen Molekül p53 Reaktivator, die eine hohe orale Bioverfügbarkeit in TP53 mutierten Krebszelllinien zeigt und hat die Wirksamkeit im Vergleich zu Eprenetapopt Es ist wirksam und zeigte Hemmung des Tumorwachstums in vivo nach oraler Verabreichung an tumortragende Mäuse. Die klinische Phase-1-Studie mit APR-548 wird voraussichtlich im ersten Quartal 2021 beginnen.