Evobrutinib: Der erste BTK-Inhibitor, der langsam expandierende Läsionen (SLE) reduziert!

Merck (Merck KGaA) hat kürzlich auf dem 37. Kongress der European Association for the Treatment and Research of Multiple Sklerose (ECTRIMS) die Post-Analyse-Daten einer klinischen Phase-2-Studie bekannt gegeben, die bestätigt: orale, zentrale Nervensystem (ZNS) Permeabilität , Der voll kovalente Bruton's Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Evobrutinib kann Hirnschäden im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen im Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen und ist damit das erste, das nachweislich langsame Dilatationsläsionen signifikant reduziert ( langsam expandierende Läsion, SEL) BTKi. SEL ist eine chronische, aktive, demyelinisierende Multiple Sklerose (MS)-Läsion und gilt als Frühindikator für das Fortschreiten der MS-Erkrankung.

Die Analyse der Phase-2-Studie bewertete die Wirkung der Behandlung mit Evobrutinib auf das SEL-Volumen von der Ausgangsuntersuchung bis Woche 48. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Evobrutinib das SEL-Volumen dosisabhängig, wobei 75 mg zweimal täglich die höchste Wirkung zeigten (p =0,047). In der Subgruppenanalyse war die Wirkung von Evobrutinib auf das SEL-Volumen auch bei Patienten mit schwererer Erkrankung besonders deutlich.

SEL ist ein potenzielles Ergebnis der Akkumulation neuronaler Schäden, insbesondere des Axonverlusts, und sein Auftreten hat nichts mit einer akuten Entzündung im Zusammenhang mit Gd+-Läsionen zu tun. Diese Ergebnisse, zusammen mit der zuvor berichteten Verringerung von Gd+-Läsionen, weisen darauf hin, dass Evobrutinib akute und chronische Neuroinflammationen reduzieren kann, die zusammen zur Verschlechterung der Behinderung beitragen. Diese Analyse zeigt zum ersten Mal, dass BTK-Inhibitoren das SEL-Volumen bei Patienten mit rezidivierender MS signifikant reduzieren können, was weitere Beweise für den Wirkmechanismus von Evobrutinib bei der Behandlung von RMS liefert und die potenzielle Wirkung dieses Moleküls auf die Neurodegeneration hervorhebt und Krankheitsprogression.

Neben der SEL-Volumenmessung ist die Bestimmung der Neurofilament-Leichtketten (NfL)-Werte im Blut eine weitere neue Methode zur Beurteilung des Fortschreitens der MS-Erkrankung. Zuvor geteilte Daten zeigten, dass Evobrutinib bereits in der 12. Woche die NfL-Spiegel im Blut signifikant senkte und die NfL-Spiegel zum Zeitpunkt der letzten Analyse nach 24 Wochen noch abnahmen.

Ein weiteres Stück neuer Daten aus der Post-Mortem-Analyse der Phase-2-Studie, die auf dem Treffen bekannt gegeben wurde, zeigte, dass hohe NfL-Ausgangswerte ein Wiederauftreten und eine Zunahme der Aktivität von Magnetresonanztomographie (MRT)-Läsionen vorhersagen können. Im Vergleich zu Placebo oder 25 mg Evobrutinib (einmal täglich) können 75 mg Evobrutinib (einmal täglich) oder zweimal täglich während der 24-wöchigen Behandlung die MRT- und Rezidiv-Ergebnisse reduzieren, selbst bei fortgeschrittenen MS-Patienten mit hohen NfL-Ausgangswerten. Diese vorläufigen Ergebnisse aus NfL-Daten und SEL-Daten zeigen weiterhin den potenziellen Nutzen von Evobrutinib bei der Krankheitsprogression.

Auf dem Treffen wurde auch der umfassendste Sicherheitsdatensatz von BTK-Inhibitoren bei Autoimmunerkrankungen bekannt gegeben. Die Analyse verwendet aggregierte Daten aus 3 klinischen Phase-2-Studien mit 1083 Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoider Arthritis (RA) RMS, einschließlich verschiedener Dosierungen (25 mg oder 75 mg einmal täglich oder 50 mg oder 75 mg zweimal täglich). Die Analyse zeigte, dass Evobrutinib im Allgemeinen gut vertragen wurde und die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo in den Indikationen und in den Studien ähnlich war. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Harnwegsinfektionen (9,5 % vs. 8,5 % [Placebo]), Nasopharyngitis (7,3 % vs. 5,5 % [Placebo]), Durchfall (6,2 % vs ) (2,9 % vs. 1,5 % [Placebo]). Die erhöhte Lebertransaminase ist nach Absetzen des Arzneimittels asymptomatisch und reversibel.

Danny Bar Zohar, MD, Head of Global Development des Healthcare-Geschäfts von Merck, sagte: „Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapien für die frühe chronische Neuroinflammation von RMS, um das Fortschreiten und die Anhäufung von Behinderungen wirksam zu verhindern. Evobrutinib ist das erste seiner Art bei SEL und NfL. -in-class) BTKi-Daten gelten als Vorhersagen für den Krankheitsverlauf, was unseren Glauben an das Potenzial von Evobrutinib als beste Behandlungsoption für Patienten mit rezidivierter MS weiter bestätigt.&Zitat;

Chemische Struktur von Evobrutinib

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste nicht-traumatische, behindernde neurologische Erkrankung bei jungen Menschen. Schätzungen zufolge leiden weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen an MS. Obwohl die Symptome variieren können, sind die häufigsten Symptome von MS verschwommenes Sehen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Extremitäten sowie Kraft- und Koordinationsprobleme. Die Rezidivform der Multiplen Sklerose ist die häufigste.

Evobrutinib (M2951) befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung, um sein Potenzial zur Behandlung von MS zu untersuchen. Das Medikament ist ein oraler, hochselektiver Inhibitor der Tyrosinkinase (BTK) von Bruton &. BTK spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion einer Vielzahl von Immunzellen, einschließlich B-Lymphozyten und Makrophagen.

Evobrutinib wurde entwickelt, um wichtige B-Zell-Antworten wie die Proliferation, die Freisetzung von Antikörpern und Zytokinen zu hemmen, ohne die T-Zellen direkt zu beeinflussen. Es wird angenommen, dass die BTK-Hemmung Autoantikörper-produzierende Zellen hemmt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die BTK-Hemmung eine therapeutische Wirkung bei bestimmten Autoimmunerkrankungen haben kann. Derzeit wird Evobrutinib im Rahmen des globalen klinischen Phase-III-Entwicklungsprojekts zur Behandlung von MS evaluiert. Das Projekt umfasst 2 wichtige Phase-III-Studien, EVOLUTION RMS 1 und 2. Evobrutinib befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und wurde von keinem Land zugelassen.