GlaxoSmithKline Rukobia von der EU genehmigt: Neuer Anti-HIV-Mechanismus

ViiV Healthcare ist ein Forschungs- und Entwicklungsunternehmen für HIV / AIDS-Medikamente, das von GlaxoSmithKline (GSK) sowie Pfizer und Shionogi kontrolliert wird. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass die Europäische Kommission (EC) 600 mg Rukobia (Fostemsavir) Retardtabletten in Kombination mit anderen antiretroviralen (ARV) Arzneimitteln zur Behandlung von multiresistentem HIV-1 zugelassen hat, das nicht als Hemmstoff konstruiert werden kann antivirales Programm Erwachsene infizierte Personen.

Rukobia ist ein wegweisender HIV-Bindungshemmer, der auf den ersten Schritt des HIV-Lebenszyklus abzielt. Es hat keine Kreuzresistenz mit anderen zugelassenen ARV-Medikamenten. Dies wird eine Resistenz gegen mehrere Medikamente bieten. Patienten mit einem Risiko für das Fortschreiten der Krankheit und den Tod bieten eine neue Behandlungsoption.

Rukobia ist ein neuartiger Bindungshemmer zur Behandlung von HIV-1-Infektionen. Im Juni 2020 wurde Rukobia von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Die Indikationen sind: kombiniert mit anderen ARV-Medikamenten, die zur Behandlung mehrerer HIV-Therapien (stark behandlungserfahren, HTE) verwendet werden, und aufgrund von Arzneimittelresistenz / -unverträglichkeit oder -sicherheit Für diejenigen mit multiresistentem HIV-1, die ihre aktuellen ARV-Therapien nicht bestanden haben . In der zentralen Phase-III-BRIGHT-Studie erhielten die meisten (60%) HTE-multiresistenten HIV-1-Erwachsenen Rukobia und optimierten die Hintergrundbehandlung, um eine Virussuppression bis 96 Wochen zu erreichen und aufrechtzuerhalten, und die CD4+-T-Zelltechnologie ist klinisch verfügbar Verbesserung.

Signifikante Fortschritte in den letzten Jahrzehnten haben die Behandlung von HIV erheblich verbessert, und für viele Patienten wird HIV als kontrollierbare lebenslange Krankheit angesehen. Aufgrund von Überlegungen zur Arzneimittelresistenz, Verträglichkeit oder Sicherheit haben erwachsene HTE-Patienten (etwa 6% der HIV-Infizierten) jedoch keine oder nur eine geringe Wahl und sind dem Risiko eines Fortschreitens und Todes von AIDS ausgesetzt. Zusätzliche Behandlungsoptionen sind dringend erforderlich.

Die Zulassung von Rukobia für die Vermarktung bietet eine wichtige Behandlungsoption für diejenigen, die mit HTE-multiresistenten HIV-1-Erwachsenen infiziert sind und aus verschiedenen Gründen keine vorhandenen Medikamente zur Unterdrückung und Aufrechterhaltung der Virussuppression verwenden können. Zuvor hat die US-amerikanische FDA Rukobia die Fast-Track-Qualifikation, die Prioritätsüberprüfungsqualifikation und die bahnbrechende Arzneimittelqualifikation erteilt. Die EMA der Europäischen Union hat Rukobia die Qualifikation für eine beschleunigte Bewertung verliehen.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Rukobia&ist Fostemsavir, ein erstklassiger HIV-1-Bindungsinhibitor. Fostemsavir ist ein Prodrug von Temsavir. Nach oraler Verabreichung kann Fostemsavir in Temsavir umgewandelt werden, das dann absorbiert wird und antivirale Wirkungen ausübt, indem es direkt an die Glykoprotein 120 (gp120) -Untereinheit der Virusoberfläche bindet. Durch die Bindung an diese Stelle auf dem Virus verhindert Temsavir, dass sich das HIV-Virus an die CD4+-T-Zellen des Immunsystems des Wirts&und andere Immunzellen anlagert, und verhindert, dass das HIV-Virus diese Zellen infiziert und sich vermehrt. Da Rukobia die erste antiretrovirale Therapie für den ersten Schritt (Anheftung) des Viruszyklus ist, hat es keine Resistenz gegen andere Arten von antiretroviralen Medikamenten gezeigt, was dazu beitragen kann, Resistenzen gegen die meisten anderen Medikamente zu entwickeln. Arzneimittelinduzierte HIV-Infektion.

In den letzten 30 Jahren wurden unglaubliche Fortschritte bei der HIV-Behandlung erzielt. Antiretrovirale Medikamente können HIV wirksam hemmen, was das Fortschreiten der Krankheit, die HIV-Übertragung und AIDS-bedingte Todesfälle verringert. Aufgrund der sich ändernden Fähigkeiten von HIV können einige Patienten jedoch eine Resistenz gegen antiretrovirale Medikamente entwickeln, was dazu führt, dass der Behandlungsplan fehlschlägt. Herausforderungen in Bezug auf Verträglichkeit, Sicherheit und Arzneimittelwechselwirkungen können die Anzahl der antiretroviralen Therapien, die bei der Entwicklung wirksamer Behandlungsoptionen akzeptiert werden können, weiter verringern. Es besteht immer noch ein erheblicher medizinischer Bedarf für multiresistente Patienten, die zuvor mehrere Programme erhalten haben und HIV nicht erfolgreich unterdrücken können. Die Ergebnisse der Wirksamkeits- und Sicherheitsforschung aus dem klinischen Entwicklungsprojekt von Rukobia zeigen, dass das Medikament ein einzigartiges Potenzial für multiresistente HIV-infizierte Patienten besitzt, die neue Behandlungsoptionen benötigen. Die Zulassung von Rukobia für den Markt wird eine neue Möglichkeit bieten, solchen Patienten zu einer Virussuppression zu verhelfen.

Die molekulare Struktur von Fostemsavir (Bildquelle: Wikipedia)

Die EU-Zulassung basiert auf Daten aus der zentralen Phase-III-BRIGHT-Studie (NCT02362503) bei HTE-multiresistenten HIV-Patienten. Die 96-wöchigen Ergebnisse der Studie wurden auf der AIDS-Wissenschaftskonferenz (IAS 2019) der Internationalen AIDS-Gesellschaft 2019 in Mexiko-Stadt im Juli 2019 bekannt gegeben.

BRIGHT ist eine Zwei-Kohorten-Studie (randomisiert und nicht randomisiert), in der die Sicherheit und Wirksamkeit des HIV-1-Bindungsinhibitors Fostemsavir bei zuvor überbehandelten (HTE) HIV-1-infizierten Erwachsenen bewertet wurde. Insgesamt wurden 371 Patienten in die Studie aufgenommen. Obwohl diese Patienten antiretrovirale (ARV) Medikamente einnahmen, waren ihre Blutspiegel des Virus (HIV-RNA) immer noch hoch. Die Mehrheit der Patienten erhielt mehr als 15 Jahre lang eine HIV-Behandlung (71%), hatte 5 oder mehr verschiedene HIV-Behandlungen (85%) erhalten und / oder hatte vor Beginn der Studie eine AIDS-Vorgeschichte (86%).

Alle Patienten registrierten Arzneimittelresistenz, Unverträglichkeit und / oder Kontraindikationen für 4 der 6 derzeit verfügbaren ARV-Arzneimittel. In der randomisierten Kohorte (n = 272) müssen die Patienten zu Studienbeginn die volle Aktivität der Klasse 1, jedoch nicht mehr als der Klasse 2 ARV-Medikamente beibehalten und können aus ihren verbleibenden Medikamenten keinen tragfähigen ARV-Plan erstellen. Diese Patienten wurden zufällig im Verhältnis 3: 1 zugeordnet und erhielten blind Fostemsavir oder Placebo (n = 272) zu ihrem derzeit fehlgeschlagenen Behandlungsplan und erhielten 8 Tage lang eine funktionelle Monotherapie. Patienten (n = 99), die keine vollständige Aktivität für das zugelassene ARV mehr hatten, wurden einer nicht zufälligen Kohorte zugeordnet und erhielten am ersten Tag offenes Fostemsavir und eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT). Der primäre Endpunkt der Studie war die durchschnittliche Veränderung der log10-HIV-1-RNA der zufälligen Kohorte zwischen Tag 1 und Tag 8. Nach der 8-tägigen Doppelblindperiode erhielten alle Patienten in der randomisierten Kohorte offenes Fostemsavir und eine optimierte Hintergrundtherapie. Wichtige sekundäre Endpunkte sind die Dauerhaftigkeit der Reaktion nach 24, 48 und 96 Wochen sowie die Sicherheitsänderung gegenüber dem Ausgangswert in der CD4+-Zelltechnologie und das Auftreten von Virusresistenzen.

Die Ergebnisse zeigten, dass basierend auf dem angepassten durchschnittlichen Abfall der HIV-1-RNA von Tag 1 bis Tag 8 in der randomisierten Kohorte die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Fostemsavir dem Placebo überlegen war (Reduktion um 0,79 bzw. 0,17 log10 c / ml; p< 0,0001,="" intention-to-treat-exposition="" [itt-e]="" -population).="" in="" einer="" randomisierten="" kohorte="" stiegen="" die="" raten="" der="" virologischen="" unterdrückung="" und="" immunantwort="" in="" dieser="" schwer="" zu="" behandelnden="" multiresistenten="" hiv-1-patientenpopulation="" weiter="" von="" 24="" wochen="" auf="" 96="">

Spezifische Daten: Unter Patienten, die in einer randomisierten Kohorte mit Fostemsavir und optimierter Hintergrundtherapie (OBT) behandelt wurden, erreichten diejenigen, die eine virologische Suppression (HIV-1-RNA< 40="" kopien="" ml="" [c="" ml])="" bei="" 24,="" 48="" und="" 96="" erreichten="" behandlungswochen="" der="" anteil="" der="" patienten="" betrug="" 53%,="" 54%="" und="" 60%="" (n="163/272)." im="" laufe="" der="" zeit="" zeigten="" die="" patienten="" eine="" kontinuierliche="" verbesserung="" des="" immunsystems="" und="" die="" durchschnittliche="" veränderung="" der="" cd4+-zellzahl="" stieg="" weiter="" an="" (90,="" 139="" und="" 205="" zellen="" μl="" nach="" 24,="" 48="" bzw.="" 96="">

In der Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%, alle Grade) Übelkeit und Durchfall. In der 96. Woche betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung mit Fostemsavir aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, 7% (randomisiert: 5%, nicht randomisiert: 2%).