Inhibitor Lupkynis: Unabhängig vom Biopsietyp verbessert er die Nierenremission!

Aurinia Pharma ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung innovativer Therapien für Nieren- und Autoimmunerkrankungen widmet. Kürzlich gab das Unternehmen auf der Frühjahrstagung 2021 der National Kidney Foundation (NKF) die zusätzlichen Wirksamkeitsdaten des oralen Arzneimittels Lupkynis (Voclosporin) zur Behandlung von Lupusnephritis (LN) in zwei wichtigen klinischen Studien bekannt, AURA-LV und AURORA 1 ... Die Ergebnisse zeigten, dass Lupkynis unabhängig vom Fortschreiten der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose das Potenzial hat, die Nierenremission zu verbessern. Im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) und niedrig dosierter oraler Kortikosteroidtherapie allein ergab Lupkynis in Kombination mit MMF und niedrig dosierter oraler Kortikosteroidtherapie einen therapeutischen Nutzen in der Biopsie-Untergruppe.

Lupusnephritis (LN) ist eine der schwerwiegendsten und häufigsten Komplikationen des autoimmunen systemischen Lupus erythematodes (SLE). Es kann irreversible Nierenschäden verursachen und das Risiko für Nierenversagen, Herzereignisse und Tod erheblich erhöhen. MMF und niedrig dosierte orale Kortikosteroide gelten als Standard der Behandlung (SoC) für die Behandlung von LN. Im Januar 2021 wurde Lupkynis von der US-amerikanischen FDA zugelassen und war die erste orale Therapie zur Behandlung von LN. Die Arzneimittelindikationen sind: kombiniert mit einem immunsuppressiven Hintergrundbehandlungsplan zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktivem LN.

Die Konferenzsprecherin, Gründerin und Direktorin des Lupus-Zentrums am Irvine Medical Center der Columbia University und Leiterin klinischer Studien gegen Rheuma, Anca D. Askanase, MD, sagte: GG-LN-Patienten verzögern manchmal die Diagnose und oft das unvollständige Ansprechen auf die Behandlung, was erhöht den Nierenschaden. Und die Möglichkeit von Komplikationen durch andere Krankheiten. Diese Daten unterstützen das Potenzial von Lupkynis als wichtiges Instrument zur Kontrolle von LN, unabhängig von der Klassifizierung der Krankheit."

Daten von 532 Patienten aus der AURA-LV-Studie und der AURORA 1-Studie wurden in die Post-hoc-Analyse der LN-Biopsie-Klassifikation mit vollständiger Nierenreaktion (CRR) integriert. Die AURA-LV-Studie und die AURORA 1-Studie sind in Design und Patientenpopulation ähnlich. Die Daten der beiden Studien stammen von Patienten, die zweimal täglich mit der empfohlenen Dosis von 23,7 mg Lupkynis (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) oder einem passenden Placebo (AURA-LV n=88, AURORA 1 n) behandelt wurden=178), verwendet für die zusammenfassende Analyse. Lupusnephritis (LN) kann entsprechend ihren pathologischen Veränderungen in sechs Typen unterteilt werden: von Typ I zu Typ VI und die Prognose von gut zu schlecht.

Die gepoolte Analyse zeigte, dass die Odds Ratios (OR) der Lupkynis-Gruppe und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die CRR: 4,26 für reine Typ-III-Patienten (p=0,0054), 2,59 für reine Typ-IV-Patienten (p=0,0005) und reine Typ-V-Patienten Es waren 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) für Patienten mit gemischten Typ-III / IV- und V. Ein Wert von 1 oder höher zeigt an, dass Lupkynis besser als Placebo ist. Reiner Typ V ist mit 75 Patienten in 2 Studien am seltensten. Der Zweck dieser beiden klinischen Studien besteht nicht darin, signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen durch Biopsieklassifizierung festzustellen.

LN ist eine schwere Nierenentzündung, die durch SLE verursacht wird und den schwerwiegenden Fortschritt von SLE darstellt. Wenn es nicht wirksam kontrolliert wird, kann es zu dauerhaften und irreversiblen Gewebeschäden in der Niere führen, was zu einer lebensbedrohlichen Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) führt.

Im Dezember 2020 wurde das GlaxoSmithKline-Antikörpermedikament Benlysta (Belimumab) von der US-amerikanischen FDA zugelassen und war das erste Medikament zur Behandlung von LN. Dieses Medikament eignet sich zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktivem LN, die eine Standardbehandlung erhalten. Benlysta wurde 2011 zur Vermarktung zugelassen und ist das erste neue Medikament, das in den letzten 50 Jahren zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) zugelassen wurde. In China wurde Benlysta (Benlysta, Belimumab zur Injektion) im Juli 2019 zugelassen. Als weltweit erstes für die Behandlung von SLE zugelassenes biologisches Mittel von&wurde Britton in China für die Kombination mit einer konventionellen Behandlung zugelassen Geeignet für aktive und Autoantikörper-positive erwachsene Patienten mit SLE, die aufgrund konventioneller Behandlung immer noch eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen.

Lupkynis ist das erste orale Medikament zur Behandlung von LN. In einer zentralen klinischen Studie erreichen Patienten, die Lupkynis in Kombination mit einer Standard-Care-Therapie (SoC) erhalten, mehr als doppelt so häufig eine Nierenremission wie Patienten, die eine typische SoC-Behandlung erhalten, und die Rate des Rückgangs des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR) liegt bei a Rate, die höher ist als die von Patienten, die eine typische SoC-Therapie erhalten. SoC behandelt Patienten zweimal. UPCR ist eine Standardmessmethode zur Überwachung des Proteinspiegels in den Nieren. Frühzeitige Intervention und Nierenremission sind mit besseren Langzeitergebnissen und der Verhinderung irreversibler Nierenschäden verbunden. Mit Lupkynis behandelte Patienten zeigten verbesserte Ansprechraten in allen Parametern der untersuchten LN-Immunaktivitätskategorie.

Voclosporinstruktur (Bildquelle: Aurinia)

Voclosporin ist ein neuer und potenziell erstklassiger Calcineurin-Inhibitor (CNI) mit klinischen Daten von mehr als 2600 Patienten in mehreren Indikationen. Voclosporin ist ein Immunsuppressivum mit einem synergistischen und doppelten Wirkmechanismus. Voclosporin stabilisiert Nierenpodozyten durch Hemmung von Calcineurin (CN), blockiert die Expression von IL-2 und die durch T-Zellen vermittelte Immunantwort. Im Vergleich zu herkömmlichem CNI weist Voclosporin eine besser vorhersagbare pharmakokinetische und pharmakodynamische Beziehung auf (eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittels ist möglicherweise nicht erforderlich), eine erhöhte Wirksamkeit (im Vergleich zu Cyclosporin a) und ein verbessertes Stoffwechselprofil.

Strukturell ist Voclosporin ein Analogon von Cyclosporin A (Cyclosporin A) mit einer zusätzlichen einkettigen Kohlenstoffverlängerung mit einer Doppelbindung (Enbindung) an der Einzelkohlenstoffkette. Voclosporin bindet an Cyclophilin A (Cyclophilin A), um einen Heterodimerkomplex zu bilden, der dann Calcineurin bindet und hemmt, um eine immunsuppressive Wirkung auszuüben. Die Bindungsaffinität von Voclosporin und Cyclosporin A an menschliches Cyclophilinprotein ist äquivalent, aber die ethylenische Seitenkette von Voclosporin kann bei Bindung strukturelle Veränderungen von Calcineurin induzieren, die zu einer erhöhten immunsuppressiven Aktivität führen können.

Neben Lupusnephritis (LN) entwickelt Aurinia auch Voclosporin-Augentropfen (VOS) zur Behandlung von trockenem Auge (DES). Derzeit gibt es 3 von der FDA zugelassene verschreibungspflichtige Medikamente zur Behandlung von DES, von denen 2 CNI sind. VOS hat das Potenzial, die Behandlung von DES zu verbessern, indem die Zeit verkürzt wird, um eine objektive und subjektive Linderung der DES-Symptome und -Zeichen zu erreichen.