Das erste Peptid-Wirkstoff-Konjugat, Pepaxto, für die Vermarktung in der EU beantragt: Behandlung des multiplen Myeloms!

Oncopeptipes AB ist ein Pharmaunternehmen, das sich auf gezielte Therapien bei refraktären Blutkrankheiten spezialisiert hat. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass es bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Antrag auf bedingte Zulassung des gezielten Krebsmedikaments Pepaxto (Melphalanflufenamid, auch bekannt als Melflufen) gestellt hat, das zur Behandlung von Rückfällen oder refraktären Erkrankungen eingesetzt wird. Multiples Myelom (MM).

Im Februar dieses Jahres erhielt Pepaxto von der US-amerikanischen FDA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (MM) in Kombination mit Dexamethason. Insbesondere ist es ein erwachsener Patient mit rezidiviertem oder refraktärem MM, der mindestens 4 Therapien erhalten hat und dessen Krankheit gegen mindestens einen Proteasom-Inhibitor, einen Immunmodulator und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper unwirksam ist. Es wurde in die Richtlinien für die klinische Praxis des National Cancer Comprehensive Network (NCCN) für das multiple Myelom aufgenommen.

Es ist besonders erwähnenswert, dass Pepaxto (Melflufen) das erste von der US-amerikanischen FDA zugelassene Anti-Krebs-Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC) ist. Im März dieses Jahres wurde Pepaxto in die klinischen Praxisrichtlinien des National Cancer Comprehensive Network (NCCN) für das multiple Myelom aufgenommen. NCCN ist eine Allianz von 30 Krebszentren in den Vereinigten Staaten. In den letzten 25 Jahren hat NCCN ein umfassendes Instrumentarium entwickelt, um die Qualität der Krebsbehandlung zu verbessern. Die NCCN-Richtlinien für die klinische Praxis in der Onkologie (NCCN Guidelines®) dokumentieren ein evidenzbasiertes, konsensorientiertes Management, um sicherzustellen, dass alle Patienten die Präventions-, Diagnose-, Behandlungs- und Unterstützungsdienste erhalten, die am wahrscheinlichsten zu den besten Ergebnissen führen.

In der Europäischen Union kann ein Arzneimittel gemäß den regulatorischen Anforderungen der EMA eine bedingte Zulassung beantragen, wenn es zur Behandlung oder Vorbeugung einer schwer schwächenden oder lebensbedrohlichen Krankheit bestimmt ist. Wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Produkts positiv ist, können umfassende Daten bereitgestellt werden, es besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf für die zu behandelnde Krankheit, und der Nutzen des bereitgestellten Produkts für die öffentliche Gesundheit überwiegt die Risiken, die durch den Bedarf an zusätzlichen Daten verursacht werden kann eine bedingte Genehmigung erteilt werden.

Marty J Duvall, CEO von Oncopepties, sagte: „Mit der Notierung von Pepaxto in den USA erweitern wir unsere geografische Präsenz und haben im Voraus einen Antrag auf bedingte Notierung für Pepaxto in Europa eingereicht. Dieser wichtige Meilenstein markiert das Engagement unserer Organisation, Patienten mit multiplem Myelom auf der ganzen Welt durch innovative wissenschaftliche Erkenntnisse Hoffnung zu geben.

Andrea Passalacqua, General Manager von Oncopepties Europe, sagte: „Dies ist von entscheidender Bedeutung und unterstützt die Entwicklung einer engagierten Organisation in ganz Europa. Wir glauben, dass Pepaxto die wachsenden medizinischen Bedürfnisse europäischer Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom lösen kann. Um dies zu erreichen, haben wir auch ein Frühzugangsprogramm gestartet, um berechtigten Patienten die Möglichkeit zu geben, Pepaxto vor einer möglichen Marktzulassung zu verwenden."

Die chemische Struktur von Melflufen (Bildquelle: Chemicalbook.com)

Pepaxto (Melflufen) ist ein Leitarzneimittel von Oncopeptides' proprietäre Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC) -Plattform. Dies ist eine erstklassige PDC, die auf Aminopeptidase abzielt. Liefern Sie schnell die Nutzlast des Alkylierungsmittels Melphalan an Tumorzellen. Aufgrund seiner hohen Lipophilie kann Melflufen schnell von Myelomzellen absorbiert werden. Sobald sich das konjugierte Peptid von Melflufen in der Zelle befindet, wird es sofort durch Aminopeptidase gespalten, wobei das hydrophile Alkylierungsmittel freigesetzt wird, um Melphalan zu laden, und in der Zelle eingeschlossen wird, was einen weiteren Zufluss und eine Lyse von Melflufen verursacht, bis die Zelle verbraucht ist. Alle externen Melflufen wurden verbraucht.

Melflufen wird durch Aminopeptidase aktiviert, die in allen menschlichen Zellen vorhanden ist, aber bei vielen Krebsarten, einschließlich Myelom, überexprimiert wird. Aminopeptidase spielt eine Schlüsselrolle bei der DNA-Reparatur, Zellproliferation, dem programmierten Zelltod und der Tumorangiogenese. In In-vitro-Experimenten ist Melflufen aufgrund der Erhöhung der Konzentration des in der Zelle zurückgehaltenen Alkylierungsmittels Melphalan 50-mal wirksamer als Melphalan in Myelomzellen und kann in Myelomzellen schnell irreversible DNA-Schäden induzieren, die zur Apoptose führen. In präklinischen Studien hat Melflufen zytotoxische Wirkungen auf Myelomzellen gezeigt, die gegen eine Vielzahl anderer Therapien (einschließlich Alkylierungsmittel) resistent sind, und in präklinischen Studien wurde auch gezeigt, dass es die Induktion und Angiogenese der DAN-Reparatur hemmt.

Die Zulassung von Pepaxto&basiert auf den Ergebnissen der zentralen Phase-II-HORIZON-Studie. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Melflufen in Kombination mit Dexamethason bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (MM), die mehrere Therapien erhalten haben und eine schlechte Prognose haben. Insgesamt 157 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 97 gegen drei Arten von Arzneimitteln refraktär waren, mindestens 4 Therapien erhalten hatten und ihre Krankheit durch mindestens einen Proteasom-Inhibitor, einen Immunmodulator und ein Anti-CD38-Monomer beeinflusst wurde . Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die nicht auf die Behandlung ansprechen.

Die Ergebnisse zeigten, dass unter den 97 Patienten die Gesamtansprechrate (ORR) 23,7% und die mittlere Ansprechdauer (DOR) 4,2 Monate betrug. Darüber hinaus zeigte Melflufen in Kombination mit Dexamethason eine therapeutische Aktivität bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD, 41% von 97 Patienten), einer aggressiven und arzneimittelresistenten Erkrankung mit schlechter Prognose.

Schlussfolgerung: Die Kombination von Melflufen und Dexamethason bietet eine wichtige Behandlungsoption für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die schwer zu behandeln sind und eine schlechte Prognose haben, einschließlich Patienten mit refraktärem Myelom mit drei Medikamenten und extramedullären Erkrankungen (EMD). )geduldig. In dieser Studie zeigte das Melflufen + -Dexamethason-Regime eine lang anhaltende Remission und vertiefte sich mit der Verlängerung der Behandlungszeit, was darauf hinweist, dass Patienten von einer Langzeitbehandlung profitieren können.