Ipsen Palovarotene ist in den USA und in Europa in die Vorrangprüfung eingetreten: Heterotope Ossifikation effektiv hemmen!

Das französische Pharmaunternehmen Ipsen (ipsen) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den neuen Arzneimittelantrag (NDA) von Palovaroten angenommen und eine vorrangige Prüfung gewährt hat, die zur Behandlung der progressiven fibrotischen Dysplasie der Ossificans (FOP, auch bekannt als"Stone Man Syndrom"). Die FDA wird vor dem 30. November 2021 eine Überprüfungsentscheidung treffen. Neben der FDA haben auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und Swissmedic den Zulassungsantrag (MAA) von Palovarotene' angenommen und eine vorrangige Überprüfung gewährt.

Wenn es zugelassen wird, wird Palovaroten das weltweit erste Medikament zur Behandlung der progressiven Fibrodysplasie ossificans (FOP) sein. Palovarotene ist ein oraler, selektiver Retinsäurerezeptor-Gamma-(RAR-Gamma)-Agonist, der verwendet wird, um heterotope Ossifikation (Knochenneubildung) zu verhindern. Zuvor hat die FDA Palovaroten für die Behandlung von FOP den Status für seltene pädiatrische Erkrankungen (RPDD) und den Durchbruch für Arzneimittel (BTD) erteilt. Palovarotene wurde im April 2019 durch die Übernahme von Clementia Pharmaceuticals durch Ipsen&erworben.

FOP ist eine sehr seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1,36 pro Million Menschen. Die Zahl der bestätigten Fälle variiert jedoch von Land zu Land. FOP ist gekennzeichnet durch die Bildung von neuem Knochen außerhalb des normalen Skelettsystems, wie beispielsweise die Bildung von neuem Knochen in weichem Bindegewebe (Muskeln und Sehnen). Dieser Vorgang wird als heterotope Ossifikation (HO) bezeichnet, die von einer schmerzhaften Weichteilschwellung oder"Anfall" begleitet werden kann; Aufflackern)".

Anfälle sind häufig und ein wichtiger Faktor bei der Bildung von neuem HO, aber HO kann sich auch ohne Anfälle bilden. Sobald HO gebildet ist, ist es irreversibel, was zu Unannehmlichkeiten und einer verkürzten Lebenserwartung führt. FOP ist eine rücksichtslose und verheerende Krankheit. Viele Patienten sind in einem Rollstuhl festgehalten oder in einer bestimmten Position arretiert und können sich nicht bewegen, und ihre Lebensdauer wird stark verkürzt. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für FOP.

Molekülstruktur von Palovaroten (Bildquelle: focusbio.com.au)

FOP wird durch ALK2/ACVR1-Genmutationen (Activin-Rezeptor Typ IA/Activin-like Kinase 2, MIM102576) verursacht. Mutationen in ACVR1 führen zur kontinuierlichen Aktivierung der Signalübertragung des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) Typ I, wodurch Patienten dazu veranlasst werden, Anomalien zu produzieren. Bit-Verknöcherung.

Als selektiver RARγ-Agonist kann Palovaroten die BMP-Signaltransduktion hemmen, wodurch eine heterotope Ossifikation verhindert und das Fortschreiten dieser verheerenden Krankheit verzögert wird.

Dr. Howard Mayer, Executive Vice President und Head of Research and Development von ipsen, sagte: „Da es keine zugelassene Behandlung für diese fortschreitende und schwächende Krankheit gibt, wird der medizinische Bedarf der FOP-Gemeinschaft immer noch nicht gedeckt. Dieses Jahr ist die Entdeckung der ALK2/ACVR1-Genmutation, die FOP verursacht. Im 15. Jahr ist Palovaroten das weltweit erste Medikament mit dem Potenzial, diese Krankheit zu behandeln. Unser Team bei Ipsen arbeitet jetzt eng mit den Zulassungsbehörden zusammen, um diese potenzielle Behandlungsoption den FOPs auf der ganzen Welt Patienten zugänglich zu machen. Wir möchten allen FOP-Patienten, ihren Familien, dem Pflegepersonal und den medizinischen Teams danken, die am klinischen Projekt Palovarotene teilgenommen haben.&Zitat;

Wirkmechanismus von Palovaroten (Bildquelle: mosmedpreparaty.ru)

Die Palovarotene NDA basiert hauptsächlich auf Daten der laufenden MOVE-Studie (NCT03312634), der ersten globalen multizentrischen Phase-3-Studie, die in Bezug auf FOP durchgeführt wurde. MOVE ist eine offene, einarmige Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit eines chronischen/einsetzenden Dosierungsschemas von Palovaroten bei der Reduzierung neuer jährlicher HO bei FOP-Patienten untersucht.

Die Post-hoc-Analyse des primären Endpunktes der Studie zeigte, dass die mit Palovaroten behandelten Patienten (n=97, 8821 Kubikmillimeter) im Vergleich zu unbehandelten Probanden in der Natural History Studie (n=98, 23318 Kubikmillimeter) das neue HO-Volumen sank um 62 % (nominell gewichtete lineare gemischte Effekte [wLME]-Modellvorhersage, -11611 Kubikmillimeter, p=0,0292). Im Allgemeinen berichteten 29,3 % der Studienteilnehmer über mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (UE), einschließlich Studienteilnehmer mit einer unreifen Skelettentwicklung zu Studienbeginn, und 27,1% der Studienteilnehmer hatten einen vorzeitigen Epiphysenverschluss (PPC) oder eine Epiphysenerkrankung. Zum Stichtag der Daten waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (97%), Magen-Darm-Erkrankungen (77,8%) und Infektionen (74,7%).