J. Med. Chem: Forschung und Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung arzneimittelresistenter bakterieller Infektionen

Arzneimittelresistente bakterielle Infektionen sind zu einer globalen Krise geworden, die die menschliche Gesundheit bedroht. Unter den 6 arzneimittelresistenten ESKEPA-Erregern (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii), die dringend benötigt werden, um neue von der WHO freigegebene Medikamente zu entwickeln, kann tödliche Infektionskrankheiten verursachen. Polymyxin ist ein zyklisches Lipopeptid aus Bacillus. Es ist klinisch bekannt als"letzte Verteidigungslinie" gegen arzneimittelresistente gramnegative bakterielle Infektionen. Die nephrotoxischen Nebenwirkungen von Polymyxin schränken es jedoch ein. Für seine klinische Anwendung steht die Entwicklung neuer hochwirksamer und gering toxischer Medikamente gegen gramnegative Bakterien noch bevor.

Die Huang Wei Forschungsgruppe des Shanghai Institute of Materia Medica, der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und der Lan Lefu Forschungsgruppe kooperierten und veröffentlichten ein"Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher die Struktur–" auf J. Med. Chem.-Nr. Aktivitätsbeziehung und Verbesserung der antibakteriellen Aktivität" Artikels, angesichts der unklaren Struktur-Aktivitäts-Beziehung von Polymyxin in 2-Thr und 10-Thr, zeigt die Methode der Totalsynthese und Semisynthese die Beziehung zwischen diesen beiden Stellen. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung liefert außerdem neue Ideen und Strategien für die Entwicklung von Polymyxin.

Das Forschungsteam verwendete zwei Festphasen-Totalsynthese- und eine selektive Flüssigphasen-Semisynthese-Methode, jeweils modifiziert für Polymyxin 2-Thr oder 10-Thr, und synthetisierte eine Reihe von Polymyxin-Derivaten. In den Testergebnissen der Aktivität gegen arzneimittelresistente Bakterien zeigte die vollsynthetische modifizierte Reihe von Derivaten, dass die Substitution von 2-/10-Thr durch Aminosäuren mit hydrophoben Seitenketten eine gute Anti-Pseudomonas aeruginosa-Aktivität aufrechterhalten kann; Die synthetisch modifizierte Reihe von Derivaten zeigt, dass die Aminoacetyl-Veresterung an 2-/10-Thr eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität besitzt. Unter ihnen ist Verbindung 76 2-8 mal aktiver gegen verschiedene Stämme und ist auch für HK-2-Zellen toxisch. Untere (Abbildung 1). Diese Daten legen den Grundstein für die Weiterentwicklung neuer Antibiotikaforschung und -entwicklung auf Basis der Polymyxin-Modifikation