Die US-amerikanische FDA akzeptiert eine neue Generation einer Kombination aus PI3Kδ-Inhibitor und neuer monoklonaler CD20-Antikörper (Umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung innovativer Therapien für B-Zell-vermittelte Erkrankungen verschrieben hat. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen Zulassungsantrag für Biologika (BLA) für Ublituximab in Kombination mit Ukoniq (bumbralisi) (U2-Programm) zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinen and Zellen Patienten mit Lymphomen (SLL). Die FDA hat das"Gesetz über Gebühren für verschreibungspflichtige Arzneimittel" (PDUFA) als Zieldatum der 25. März 2022. Die FDA teilte dem Unternehmen außerdem mit, dass sie derzeit nicht plant, eine Sitzung des Beratungsausschusses einzuberufen, um diesen Antrag zu erörtern.

Im Falle einer Zulassung wird das U2-Schema ein neues, chemotherapiefreies Schema für Patienten mit rezidivierter/refraktärer (behandelter) CLL/SLL bereitstellen, die noch keine Behandlung (Erstbehandlung) und keine vorherige Behandlung erhalten haben. Im U2-Protokoll ist Ublituximab ein neuer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der durch Glykoengineering auf ein einzigartiges Epitop des CD20-Antigens auf reifen B-Lymphozyten abzielt. Ukoniq ist ein einmal täglich oral einzunehmender PI3Kδ-Inhibitor der neuen Generation, der auf einzigartige Weise CK1-ε hemmt, wodurch es möglicherweise einige der Toleranzprobleme überwinden kann, die mit dem PI3Kδ-Inhibitor der ersten Generation verbunden sind.

Im Februar 2021 erhielt Ukoniq (Umbralisib, 200 mg Tabletten) eine beschleunigte Zulassung von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von: (1) Patienten, die mindestens eine Art von rezidiviertem oder refraktärem Marginalzonenlymphom (MZL) auf der Grundlage eines Anti-CD20 . erhalten haben Therapieschema (2) Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die mindestens 3 systemische Therapien erhalten haben. In Bezug auf Medikamente beträgt die empfohlene Dosis von Ukoniq 800 mg (4 Tabletten), die einmal täglich oral mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Erwähnenswert ist, dass Ukoniq die erste und einzige einmal täglich oral einzunehmende Phosphoinositid-3-Kinase δ (PI3K-δ) und Caseinkinase 1 ist, die für die Behandlung von rezidiviertem/refraktärem MZL und FL zugelassen ist. -ε (CK1-ε) dualer Inhibitor.

U2 BLA basiert auf den positiven Ergebnissen der globalen Phase-III-Studie UNITY-CLL. Die Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandelter (Erstbehandlung) und rezidivierter/refraktärer (behandelter) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) durchgeführt. Es bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit des U2-Schemas und verglich es mit Obinutuzumab + Chlorambucil. Das Schema (O+Chl) wurde verglichen. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der mit der FDA geschlossenen Vereinbarung zur Special Program Evaluation (SPA) durchgeführt.

Die detaillierten Daten der Studie wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2020 bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: Laut Einschätzung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC) eine mediane Nachbeobachtung von 36,7 Monaten, verglichen mit der O+Chl-Behandlungsgruppe, hatte die U2-Behandlungsgruppe ein statistisch signifikantes progressionsfreies Überleben (PFS) Signifikante Verbesserung der Signifikanz (medianes PFS: 31,9 Monate vs. 17,9 Monate; HR=0,546; p<>

Es ist besonders erwähnenswert, dass die Verbesserung des PFS des U2-Schemas im Vergleich zum O+Chl-Schema in allen getesteten Subgruppen, einschließlich neu behandelter Patienten, konsistent war (medianes PFS: 38,5 Monate vs. 26,1 Monate, HR=0,482 .). ) und rezidivierte/refraktäre Patienten (medianes PFS: 19,5 Monate vs. 12,9 Monate, HR=0,601).

Darüber hinaus war die Gesamtansprechrate (ORR) der U2-Gruppe signifikant höher als die der O+Chl-Gruppe (ORR: 83,3 % vs. 68,7 %; p< 0,001).="" in="" bezug="" auf="" die="" sicherheit="" beträgt="" für="" die="" u2-gruppe="" bei="" einer="" medianen="" behandlungsdauer="" von="" 21="" monaten="" der="" schweregrad="" der="" meisten="" unerwünschten="" ereignisse="" (ue)="" grad="" 1="" oder="" 2="" und="" liegt="" relativ="" zwischen="" dem="" gleichgewicht="" der="" neu="" behandelten="" und="" der="" behandelten="">

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen. Es wird geschätzt, dass im Jahr 2020 weltweit 45.000 neue Fälle von CLL diagnostiziert werden. Obwohl die Symptome und Anzeichen der CLL nach der anfänglichen Behandlung für eine Weile verschwinden können, gilt die Krankheit als unheilbar und viele Patienten benötigen aufgrund des Wiederauftretens maligner Zellen eine zusätzliche Behandlung.

Ublituximab ist ein neuartiger glykotechnisch hergestellter monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der auf ein einzigartiges Epitop des CD20-Antigens auf reifen B-Lymphozyten abzielt. Dieses Epitop unterscheidet sich von vielen derzeit auf dem Markt befindlichen monoklonalen CD20-Antikörpern, einschließlich Ofatumumab, Ocrelizumab/Rituximab, Obinutuzumab (GA101). Derzeit befindet sich Ublituximab in der klinischen Phase-III-Entwicklung zur Behandlung von CLL und Multipler Sklerose (MS).

Umbralisib ist ein doppelt wirkender PI3Kδ- und CK-1ε-Inhibitor, der es ermöglichen könnte, einige der mit der ersten Generation von PI3Kδ-Inhibitoren verbundenen Verträglichkeitsprobleme zu überwinden. Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) ist eine Klasse von Enzymen, die an der Zellproliferation und dem Überleben, der Zelldifferenzierung, dem intrazellulären Transport und der Immunität sowie anderen Zellfunktionen beteiligt sind. PI3K hat vier Subtypen (α, β, δ und γ), von denen der δ-Subtyp in Zellen hämatopoetischen Ursprungs stark exprimiert wird und oft mit B-Zell-assoziierten Lymphomen assoziiert ist.

Umbrasib hat eine nanomolare Potenz für den Delta-Subtyp von PI3K und eine hohe Selektivität für die Alpha-, Beta- und Gamma-Subtypen. Umbralisib hemmt auch auf einzigartige Weise die Caseinkinase 1-ε (CK1-ε), die eine direkte krebshemmende Wirkung haben kann, und kann auch die T-Zell-Aktivität modulieren, die mit immunvermittelten Nebenwirkungen verbunden ist, die bei früheren PI3K-Inhibitoren beobachtet wurden.

Die derzeit zugelassenen PI3Kδ-Inhibitoren stehen im Zusammenhang mit autoimmunvermittelter Toxizität, wie Lebertoxizität, Lungentoxizität und Kolitis. Im Vergleich zu den zugelassenen PI3K-Inhibitoren können der spezifische Unterschied von Umbralisib, seine einzigartige hemmende Wirkung auf CK1-ε und seine einzigartige und patentierte chemische Struktur in der Klasse der PI3K-Inhibitoren unterschiedliche Eigenschaften aufweisen.