Screening mit niedrigem Durchsatz findet Kandidaten für Anti-Malaria-Medikamente

Diese Ausgabe von"Science Translational Medicine" veröffentlichte eine Arbeit, in der Sanofi mit Wissenschaftlern mehrerer Universitäten zusammengearbeitet hat, um neue Kandidaten für Malaria-Medikamente zu entdecken. Anders als beim Mainstream-High-Throughput-Screening von Millionen von Verbindungen wählte der Autor 350 Verbindungen aus den klinischen Verbindungen von Sanofi sowie 450 Verbindungen aus, die eine gewisse Aktivität gegenüber anderen Spezies-homologen Proteinen verschiedener Plasmodium-Proteine ​​aufweisen. Filtern Sie die Bibliothek. Das Screening dieser 800 Verbindungen mit einem Einzelzelltest ergibt 6 Serien von 120 Samenverbindungen mit einer Aktivität von besser als 1 uM, mit einer Trefferquote von 15%, was viel höher ist als die Trefferquote des Hochdurchsatz-Screenings von ~0,5%. Der Autor berichtete ausführlich über die Optimierung einer der Serien, und eine einfache chemische Modifikation führte zu einem nM-Wirkstoffkandidaten MMV688533. Diese Verbindung hat nicht nur ein breites Anti-Malaria-Spektrum und einen schnellen Wirkungseintritt, sondern hat auch eine lang anhaltende Wirkung. Es kann die Infektion einmal oral in einem humanisierten Mausmodell heilen, aber die Medikamentenresistenz ist langsamer. Dieser Wirkstoff hat in Australien bereits mit klinischen Phase-I-Studien begonnen.

Analyse der Arzneimittelquelle

Letztes Jahr machte's neue Krone die Welt auf die Schwere von Infektionskrankheiten aufmerksam. Natürlich sind Infektionskrankheiten seit der Antike die Hauptkrankheiten, die die menschliche Gesundheit bedrohen, und die moderne pharmazeutische Industrie ist aus antiinfektiösen Medikamenten hervorgegangen. Obwohl Infektionskrankheiten in Industrieländern grundsätzlich unter Kontrolle sind, sind weltweit noch immer viele Menschen von verschiedenen Infektionskrankheiten bedroht. Solche sogenannten vernachlässigten Krankheiten (im Unterschied zu seltenen Krankheiten, weil sie sehr häufig sind, aber von Pharmaunternehmen nicht untersucht werden) sind die wichtigsten Gesundheitsprobleme in armen Ländern. Es wird geschätzt, dass es im Jahr 2019 weltweit 2,29 Millionen Malariainfektionen und 400.000 Todesfälle gab. Vor etwa 10 Jahren startete die Pharmaindustrie gemeinsam ein Medikamentenentwicklungsprogramm für vernachlässigte Tropenkrankheiten. Viele pensionierte Wissenschaftler aus der Industrie haben ihren Abfall ehrenamtlich beigesteuert. Die großen Pharmaunternehmen bieten auch einige Unterstützung, wie zum Beispiel die Bereitstellung von Screening-Verbindungen und die Durchführung einiger allgemeiner Tests (wie Stabilität).

Die Entdeckung neuer Wirkstoffe beginnt normalerweise mit einem Hochdurchsatz-Screening, aber wenn es kein geeignetes molekulares Gerüst in der Screening-Bibliothek gibt, erhöht die bloße Erhöhung der Anzahl der Verbindungen die Wahrscheinlichkeit, eine Leitlinie zu finden, nicht. Die Screening-Strategie dieser Arbeit ist relativ clever, es ist natürlich auch möglich, dass Sanofi keine Malariamedikamente als Hauptarbeit nimmt, sodass der Autor gezwungen war, diese Strategie zu übernehmen. Der Lebensprozess ist hochkomplex, und es ist ein unfassbares Wunder, dass ein System funktionieren kann. Höheres Leben ist nur das Bessere des niederen Lebens. Viele Proteine ​​haben ähnliche Funktionen. Daher sind Verbindungen, die bei menschlichen Proteinen aktiv sind, eher bei Malariaproteinen aktiv, solange diese Proteine ​​nicht nur im menschlichen Körper vorkommen. 120 hochaktive Verbindungen können von 800 Verbindungen mit hoher Trefferquote gefunden werden. Das erinnert mich an einen berühmten Dieb von Jiang Yang, der gefragt wurde, warum er die Bank ausgeraubt habe. Er sagte, es sei ein Ort, um Geld zu sparen.

Die andere Hälfte der Verbindungen stammt aus hochwertigen Verbindungen, die in die Klinik gelangt sind. Obwohl das therapeutische Ziel dieser Verbindungen nicht unbedingt Plasmodium ist, handelt es sich bei allen um hochoptimierte Verbindungen. Neben der extrem hohen Aktivität auf das Target-Target wurden viele Eigenschaften des Arzneimittels wie chemische Stabilität, metabolische Stabilität, Verteilung, Off-Target-Aktivität und andere Eigenschaften systematisch optimiert. Das sogenannte"nahe dem roten" und"nahe der Tinte" sind schwarz, so dass, sobald eine Verbindung Ihr Screening-Ziel erreicht, es viel weniger schwierig ist, zu einem Medikament zu optimieren als eine zufällige Verbindung. Die Qualität der Führung entspricht der erfolgskritischen Position auf dem Spielfeld eines Fußballspiels. Den Ball im Rückfeld zu verlieren ist normalerweise nicht zu nervös, aber wenn der Ball im Strafraum verloren geht, weil die Torchancen des Gegners&stark steigen, ist es normalerweise ein technisches Foul, den Gegner zu beenden [GG ] #39;s Angriff. Lead-Optimierung ist ein Prinzip. Wenn das Blei eine zufällige Verbindung ist, kann jede bescheidene Eigenschaft 99,9 % Ihrer neuen Verbindungen löschen.

Der molekulare Mechanismus von MMV688533 ist noch nicht klar, was ein wichtiger Defekt sein könnte. Aus der Perspektive der Molekülstruktur ist 2-Pyridylamid, das aus der Pyridingruppe hervorgegangen ist, ein vernünftiges Isoster, es kann jedoch auch eine Metallkomplexgruppe sein, die im menschlichen Körper einige Probleme verursachen kann. Obwohl die Alkinylgruppe von Diazonium stabiler ist als Diazonium, ist sie auch ein metabolischer Hotspot. Auch die nach der Oxidation gebildete Ketongruppe kann toxisch sein. Glücklicherweise erfordert dieses Medikament keine langfristige Verabreichung, sodass die Sicherheitsanforderungen gering sind. Malaria ist eine schwere Krankheit, aber leider auch eine vernachlässigte Krankheit. Diese Wissenschaftler sind lobenswert, weil sie diesen Medikamentenkandidaten mit geringen Kosten und hoher Kreativität entdeckt haben, und es lohnt sich auch, von anderen Pharmaunternehmen zu lernen. Obwohl MGM viele klassische Blockbuster produziert hat, hat Blumhouse, das ein kostengünstiges Geschäftsmodell verfolgt, in den letzten 10 Jahren auch mehrere einflussreiche Filme produziert."Die Menschen haben unbegrenzte Kreativität," und Wissenschaftler sind auch in der Nähe.