Mercks erster ATR-Inhibitor Berzosertib + Topotecan Proof-of-Concept-Phase-2-Studie zeigte starke Wirksamkeit!

Merck Serono (EMD Serono), der Geschäftsbereich Gesundheitswesen von Merck (Merck KGaA) GG, gab kürzlich den wichtigsten klinischen Fortschritt des gezielten Krebsmedikaments Berzosertib (M6620) bekannt, bei dem es sich um eine erstklassige, potente, selektive Ataxie-Teleangiektasie handelt und Rad3-verwandtes Protein (ATR) -Inhibitor, ATR ist der Hauptaktivator der Replikationsstressantwort. Berzosertib kann die ATR-Aktivität in Krebszellen blockieren, um zu verhindern, dass Krebszellen durch Chemotherapie verursachte DNA-Schäden reparieren, wodurch der Tod von Krebszellen, die Tumorregression und die Wirkung der Chemotherapie verstärkt werden.

Berzosertib, früher bekannt als VX-970, wurde 2017 von Merck von Vertex Pharmaceuticals lizenziert. Dieses Medikament ist der führende Aktivposten des DDR-Inhibitorprojekts (DNA Damage Response) von Merck und einer der fortschrittlichsten ATR-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung der Onkologie in die Branche. Einer. Im Rahmen des neuen klinischen DDRiver-Studienprojekts untersucht Merck in mehr als 10 klinischen Studien für verschiedene Arten von Tumoren DDR-Inhibitoren, die auf Signalwege abzielen.

Die Chemotherapie zerstört die DNA von Krebszellen, führt zum Zelltod und verkleinert Tumore. Im Laufe der Zeit kann die Chemotherapie bei einigen Patienten jedoch fehlschlagen. Dies ist teilweise auf den wirksamen Mechanismus zur Reparatur von DNA-Schäden zurückzuführen, der von Tumorzellen verwendet wird. Durch chemisch-genetisches Screening fanden die Forscher heraus, dass die Hemmung der ATR (der Hauptaktivator des Replikationsstresses) und die Hemmung der Topoisomerase I (TOP1, das Ribozym, das die Genominstabilität hemmt) bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) gefunden werden. Synergistische Zytotoxizität.

Molekülstruktur von Berzosertib (Bildquelle: medchemexpress.com)

Der Ankündigung zufolge bestätigten die Ergebnisse einer Phase-II-Proof-of-Concept-Studie (NCT02487095), die vom National Cancer Institute (NCI) durchgeführt und in der internationalen medizinischen Fachzeitschrift Cancer Cell (NCT02487095) veröffentlicht wurde, das Medikament Berzosertib (ATR-Hemmung) ) in Kombination mit Chemotherapie-Topotecan (TOP1-Inhibitor) bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) hat einen signifikanten Effekt mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 36% (n=9/25), die den primären erreicht Wirksamkeitsendpunkt. Insbesondere bei platinresistenten Patienten in Remission zeigen die meisten Patienten eine dauerhafte Remission, während platinresistente Patienten normalerweise innerhalb weniger Wochen nach einem Rückfall sterben.

Topotecan ist ein TOP1-Inhibitor, ein Standard-Chemotherapie-Regime für die Zweitlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs, und ist mit einer geringen Ansprechrate verbunden, insbesondere bei platinresistenten Erkrankungen. Die Ergebnisse der NCI-Studie unterstreichen die Anfälligkeit von SCLC-Tumoren für eine ATR-Hemmung aufgrund eines hohen Replikationsstresses sowie das Potenzial von Berzosertib und Topotecan, die Wirksamkeit von Topotecan bei chemotherapieresistenten Patienten zu verbessern. Diese Daten basieren auf den Ergebnissen einer Phase-I-Studie, die zuvor in dieser Proof-of-Concept-Studie veröffentlicht wurde, und diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Kombination von Berzosertib und Topotecan potenzielle Vorteile für platinresistente SCLC-Patienten hat.

NCI führt auch eine weitere Phase-II-Studie (NCT03896503) durch, um das Kombinationsschema von Berzosertib + Topotecan und das Einzelwirkstoffschema von Topotecan zur Behandlung von rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs zu bewerten. Dies ist derzeit die einzige, die in dieser Patientenpopulation durchgeführt wird. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Kombinationspräparaten. Darüber hinaus initiierte Merck Serono eine globale, offene, einarmige Phase-II-Studie (DDRiver SCLC 250), um die Wirksamkeit von Berzosertib + Topotecan bei der Behandlung von rezidivierendem platinresistentem kleinzelligem Lungenkrebs weiter zu bewerten , der erste Fall Der Patient wurde in die Studie aufgenommen. Der Studienplan umfasst etwa 80 Patienten an etwa 41 Studienorten in Asien, Europa und Nordamerika.

Diese Ergebnisse ergänzen die Ergebnisse einer offenen, randomisierten Phase-II-Studie (NCI-Protokoll 9944), die von NCI gesponsert wurde und die Wirksamkeit von Berzosertib in Kombination mit Gemcitabin und Gemcitabin allein bei der Behandlung von rezidivierten, platinresistenten Patienten untersuchte hochgradiger seröser Eierstockkrebs. Die Ergebnisse der Studie wurden 2020 in The Lancet Oncology veröffentlicht. Diese Studie wurde im Rahmen einer separaten Vereinbarung über kooperative Forschungs- und Entwicklungsvereinbarungen (CRADA) zwischen NCI und Merck durchgeführt. Es ist die erste randomisierte Studie mit ATR-Inhibitoren für einen Tumortyp. Die Ergebnisse zeigen, dass in dieser Behandlungsumgebung die Zugabe von Berzosertib zu Gemcitabin Vorteile für die Behandlung hat, einschließlich eines verbesserten progressionsfreien Überlebens (PFS).

Der leitende Forscher der NCI-Proof-of-Concept-II-Studie und NCI-Forscher Anish Thomas, MD, sagte:&"Kleinzelliger neuroendokriner Krebs (SCNC), einschließlich kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC), hat eine schlechte Prognose und ist a große klinische Herausforderung. In dieser Studie zeigte die Kombinationstherapie von Berzosertib und Topotecan bei platinresistenten SCLC-Patienten eine über den Erwartungen liegende Remissionsrate und eine anhaltende Remission, was die Wirkung dieser Kombinationstherapie auf Patienten mit dieser Art von refraktärem Krebs hervorhebt. Therapeutisches Potenzial."

Danny Bar-Zohar, globaler Leiter von Merck Serono, sagte:" Wir sind von diesen vielversprechenden Ergebnissen ermutigt. Als Teil unserer führenden Position in der DNA-Schadensreaktionsforschung sind wir bestrebt, weitere Schritte in einem potenziellen Registrierungsversuch zur Behandlung von SCLC zu unternehmen. Studie Berzosertib."