Die klinische Wirkung von Pfizer Abrocitinib Phase 3 ist bemerkenswert: Es wird erwartet, dass sie im April für die Vermarktung zugelassen wird!

Pfizer gab kürzlich bekannt, dass die vollständigen Ergebnisse der Phase-3-JADE-COMPARE-Studie (NCT03720470) zur Bewertung des einmal täglichen oralen JAK1-Inhibitors Abrocitinib bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) in der internationalen medizinischen Fachzeitschrift New England Medicine Magazine veröffentlicht wurden (NEJM). Die Studie wurde an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD durchgeführt, die eine topische Hintergrundtherapie erhielten und die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosen Abrocitinib (100 mg und 200 mg) und Placebo bewerteten. Die Studie umfasste auch eine positive Arzneimittelkontrollgruppe. Patienten in dieser Gruppe erhielten subkutane Injektionen von Dupixent (Dupilumab). Die Ergebnisse zeigten, dass beide Dosen von Abrocitinib den gemeinsamen primären Endpunkt erreichten. Die Ergebnisse der Studie sind detailliert beschrieben in: Abrocitinib versus Placebo oder Dupilumab bei atopischer Dermatitis.

Derzeit wird der New Drug Application (NDA) für Abrocitinib (100 mg, 200 mg) zur Behandlung von mittelschweren bis schweren AD-Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren von der US-amerikanischen FDA vorrangig überprüft. Das Überprüfungsergebnis wird voraussichtlich im April 2021 vorliegen Darüber hinaus wird der Zulassungsantrag (MAA) für Abrocitinib in derselben Patientengruppe von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) geprüft, und die Prüfungsergebnisse werden voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2021 vorliegen.

Abrocitinib ist ein orales kleines Molekül, das die Janus-Kinase 1 (JAK1) selektiv hemmen kann. Es wird angenommen, dass die Hemmung von JAK1 eine Vielzahl von Zytokinen reguliert, die am pathophysiologischen Prozess der atopischen Dermatitis (AD) beteiligt sind, einschließlich Interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 und Thymus-Stroma-Lymphozyten-Produktion Vegetarian (TSLP) ). In den USA erteilte die FDA im Februar 2018 die Abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD.

Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische Hauterkrankung, die durch Hautentzündungen und Hautbarrieredefekte gekennzeichnet ist. Es ist gekennzeichnet durch Hautrötung, Juckreiz, Verhärtung / Papelnbildung und Exsudation / Schorfbildung. Die Krankheit ist eine schwerwiegende, unvorhersehbare und normalerweise schwächende Hautkrankheit, die erhebliche Auswirkungen auf das tägliche Leben der Patienten und ihrer Familien hat. AD ist eine der häufigsten chronischen und wiederkehrenden Hauterkrankungen bei Kindern und betrifft weltweit bis zu 10% der Erwachsenen und bis zu 20% der Kinder. Viele mittelschwere bis schwere Patienten haben schlecht kontrollierte Zustände und benötigen zusätzliche Behandlungsoptionen, um die für sie wichtigsten Symptome zu lindern.

In mehreren klinischen Studien hat Abrocitinib eine starke Wirkung auf die Linderung der Symptome und Anzeichen von AD, einschließlich einer raschen Linderung des Juckreizes. Im Falle einer Zulassung wird Abrocitinib bedeutende Änderungen in der klinischen Praxis bewirken.

Molekülstruktur von Abrocitinib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Die regulatorische Anwendung für Abrocitinib basiert auf Daten aus dem robusten globalen klinischen Entwicklungsprojekt der Phase 3 JADE. In diesem Projekt zeigte Abrocitinib im Vergleich zu Placebo eine statistische Überlegenheit bei der Entfernung von Hautläsionen, dem Krankheitsbereich und der Schwere, und auch die Pruritus-Symptome besserten sich rasch (bereits in der zweiten Woche). Abrocitinib zeigte auch in Studien eine gleichbleibende Sicherheit und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die Einreichung enthält die folgenden Forschungsergebnisse im globalen Entwicklungsprojekt abrocitinib JADE:

—— JADE MONO-1 und JADE MONO-2: In diesen beiden Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosen (100 mg und 200 mg, einmal täglich) Abrocitinib-Monotherapie und Placebo bewertet.

- JADE COMPARE: In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosen (100 mg und 200 mg, einmal täglich) Abrocitinib und Placebo bei Patienten bewertet, die eine topische Hintergrundtherapie erhielten. Die Studie umfasste auch eine positive Kontrollgruppe, die subkutane Injektionen der biologischen Therapie Dupilumab erhielt und mit Placebo verglichen wurde.

JADE COMPARE ist eine randomisierte, doppelblinde, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Parallelgruppenstudie. Die eingeschlossenen Patienten sind mittelschwere bis schwere erwachsene AD-Patienten, die eine topische Hintergrundtherapie erhalten. Es wurden zwei Dosen Abrocitinib bewertet. (100 mg, 200 mg, einmal täglich, oral), Positivkontrollmedikament Dupilumab (300 mg, Grunddosis 600 mg, einmal alle 2 Wochen, subkutane Injektion), Placebo-Wirksamkeit und Sicherheit, alle Patienten erhielten eine topische Therapie. In der Studie wurden 838 Patienten im Verhältnis 2: 2: 2: 1: (1) zufällig in Gruppen eingeteilt. 226 Patienten wurden der Abrocitinib-Gruppe (200 mg) zugeordnet. (2) 238 Patienten wurden der Abrocitinib-Gruppe (100 mg) zugeordnet; (3) 243 Patienten wurden der Dupilumab-Gruppe zugeordnet; (4) 131 Patienten wurden der Placebogruppe zugeordnet.

Die häufigsten primären Endpunkte der Studie sind: (1) Das IGA-Ansprechen (Investigator's Global Assessment) in der 12. Behandlungswoche, definiert als IGA (Bewertungsbereich: 0-4) mit einer Bewertung von 0 (vollständige Entfernung von Hautläsionen) oder 1 (Hautläsion fast vollständig beseitigt) und um ≥2 Punkte im Vergleich zur Basislinienerkennung verbessert; (2) Ansprechen des Ekzembereichs und des Schweregradindex -75 (EASI-75) in der 12. Behandlungswoche, definiert als EASI (Bewertungsbereich: 0-72)) Der Score ist im Vergleich zum Basisliniennachweis um ≥75% verbessert. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören: die Pruritusreaktion in der zweiten Behandlungswoche, definiert als die numerische Bewertungsskala für Pruritus (PP-NRS, Bewertungsbereich: 0-10), die sich in der 16. Woche im Vergleich zur Basisuntersuchung um ≥4 Punkte verbessert hat der Behandlung IGA-Antwort und EASI-Antwort zu der Zeit. Die relative Prurituslinderung von Abrocitinib wurde erst in der zweiten Woche formal mit Dupilumab verglichen.

Die Studie erreichte in Woche 12 den gemeinsamen primären Endpunkt: Der Anteil der Patienten mit beiden Abrocitinib-Dosen an jedem primären Wirksamkeitsendpunkt war besser als bei Placebo. In Woche 16 waren beide Abrocitinib-Dosen besser als Placebo. In der 12. und 16. Woche war das aktive Kontrollmedikament Dupilumab im primären Wirksamkeitsendpunkt besser als Placebo.

Die spezifischen Daten des primären Endpunkts sind: (1) In der 200 mg Abrocitinib-Gruppe, der 100 mg Abrocitinib-Gruppe, der Dupilumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe beobachteten 48,4%, 36,6%, 36,5% und 14,0% der Patienten wöchentlich eine IGA-Reaktion 12 (2 Die Abrocitinib-Dosis im Vergleich zu Placebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" der="" patienten="" beobachteten="" eine="" easi-75-reaktion="" in="" woche="" 12="" (2="" abrocitinib-dosen="" im="" vergleich="" zu="" placebo,=""><>

In Bezug auf die wichtigsten sekundären Endpunkte war die 200-mg-Dosis (anstelle der 100-mg-Dosis) von Abroctinib in Bezug auf die Pruritusreaktion in der zweiten Woche besser als Dupilumab. Bei den meisten anderen wichtigen sekundären Endpunktvergleichen in Woche 16 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Dosen von Abrocitinib und Dupilumab. Die Inzidenz von Übelkeit in der 200-mg-Abrocitinib-Gruppe und der 100-mg-Abrocitinib-Gruppe betrug 11,1% bzw. 4,2%, und die Inzidenz von Akne betrug 6,6% bzw. 2,9%.

Schlussfolgerung: In dieser Studie waren die Anzeichen und Symptome einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis im Vergleich zu Placebo in einer Dosis von 200 mg oder 100 mg Abrocitinib einmal täglich während der 12. und 16. Behandlungswoche signifikant verringert. In Bezug auf das Ansprechen auf Juckreiz in der zweiten Woche war Abroctinib in einer Dosis von 200 mg (anstelle einer Dosis von 100 mg) besser als Dupilumab. Bei den meisten anderen wichtigen sekundären Endpunktvergleichen in Woche 16 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Dosen von Abrocitinib und Dupilumab.