Der leistungsstarke MET-Inhibitor Tabrecta von Novartis hat eine starke therapeutische Wirkung auf den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) von METex14!

Novartis kündigte kürzlich die Bewertung des zielgerichteten Krebsmedikaments Tabrecta (Capmatinib, früher bekannt als INC280) bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit MET-Exon14-Skipping-Mutationen (METex14) an. Die wichtigsten Ergebnisse der GEOMETRY-Mono-1-Phase-II-Studie wurden im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist METex14 ein wichtiger Biomarker, den Ärzte bei der Auswahl der Behandlungsoptionen für metastasierten NSCLC berücksichtigen müssen. Die Existenz von METex14 ist eine praktikable alternative Strategie für Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs, die möglicherweise für eine Tabrecta-Behandlung in Frage kommen. Dies unterstreicht die Bedeutung breiter molekularer Tests für NSCLC-Patienten.

Tabrecta ist ein oraler MET-Inhibitor, der im Mai dieses Jahres von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem NSCLC mit METex14-Mutation zugelassen wurde, einschließlich Erstlinienpatienten (naiv) und zuvor behandelten (behandelten) Patienten. METex14-Mutante Advanced NSCLC ist eine Art Lungenkrebs mit sehr schlechter Prognose, und es gibt keinen klaren Behandlungsplan für diesen aggressiven Lungenkrebs. In den Vereinigten Staaten wird bei etwa 4000-5000 Patienten jedes Jahr metastasierter METex14-NSCLC diagnostiziert. Aufgrund der METex14-Mutation ist die Prognose solcher Patienten sehr schlecht.

Es ist erwähnenswert, dass Tabrecta die erste und einzige von der FDA zugelassene Therapie speziell für METex14-mutierte metastatische NSCLC ist, einschließlich Erstlinientherapie (Erstbehandlung) und Patienten, die zuvor eine Behandlung (Behandlung) erhalten haben. Unabhängig von der Art der vorherigen Behandlung. In klinischen Studien betrug die Gesamtansprechrate (ORR) von Tabrecta bei therapienaiven und behandelten Patienten mit METex14-Mutationen 68% bzw. 41%.

Die chemische Struktur von Capmatinib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

GEOMETRY mono-1 ist eine internationale, prospektive, nicht zufällige, offene Kohortenstudie mit mehreren Kohorten, die an 97 lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit Tumoren mit METex14-Mutationen durchgeführt wurde. In der Studie nahmen die Patienten zweimal täglich eine 400 mg Tabrecta-Tablette oral ein.

Die auf NEJM veröffentlichten Forschungsdaten umfassen die folgenden Ergebnisse, die vom Blinded Independent Radiology Committee (BIRC) gemäß dem Standard zur Bewertung der Wirksamkeit solider Tumoren, Version 1.1 (RECIST v1.1), ausgewertet wurden: (1) Unter den neu behandelten Patienten (28 Fälle): gesamt Die Rücklaufquote (ORR) betrug 68% (95% CI: 48-84). Unter den 19 Respondern betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 12,6 Monate (95% CI: 5,6-unschätzbar). (2) Unter den behandelten Patienten (69 Fälle) betrug die ORR 41% (95% CI: 29-53). Unter 28 Respondern betrug der mittlere DOR 9,7 Monate (95% CI: 5,6-13,0). (3) Von den 14 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn wurden 13 Patienten (3 wurden neu behandelt und 11 wurden behandelt) von BIRC als bewertet angesehen. Post-mortem-Analysen zeigten, dass 7 Fälle eine intrakranielle Remission erreichten, darunter 4 Fälle einer vollständigen Remission. (4) Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥ 20%) waren periphere Ödeme (43%), Übelkeit (34%), erhöhtes Serumkreatinin (18%) und Erbrechen (19%). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren Grad 1 oder 2.

Die obigen Ergebnisse bestätigten das therapeutische Potenzial von Tabrecta bei NSCLC-Patienten mit METex14-Mutation. Im Vergleich zur behandelten Patientengruppe unterstreichen die überlegenen ORR-Daten in der naiven Patientengruppe die klinische Relevanz zwischen frühzeitigen diagnostischen Tests und frühzeitiger Behandlung in dieser äußerst herausfordernden Patientengruppe.

Die Studie fügte auch einen wissenschaftlichen Konsens hinzu, dass METex14 ein krebserregender Treiber ist. MET ist eine Rezeptortyrosinkinase, die vom MET-Gen kodiert wird und normalerweise eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung, Proliferation und dem Überleben von Zellsignalen spielt. Viele Krebsarten stehen im Zusammenhang mit abnormalen Signalen im MET-Rezeptorweg. Diese abnormalen Signale werden durch eine Vielzahl von Mechanismen verursacht, einschließlich Punktmutationen, Insertionen / Deletionen, die zum Überspringen des MET-Exons 14 (METex14) führen. Bis vor kurzem war die Identifizierung eines optimalen Biomarkers ein Hindernis für eine wirksame Bekämpfung der MET. METex14 hat sich zu einem prädiktiven Biomarker für MET-gesteuerte Therapien wie Tabrecta entwickelt.

Jeff Legos, Vice President und Leiter der Onkologie-Arzneimittelentwicklung bei Novartis Oncology, sagte:" Die heute veröffentlichten Schlüsseldaten bestätigen nicht nur die positiven Ergebnisse, die wir bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gesehen haben, sondern betonen auch frühe und umfassende molekulare Tests von Patiententumoren. Anleitung für die Behandlungsentscheidungen von Erst- und zuvor behandelten Patienten. Wir wissen, dass Patienten mit diesem besonders aggressiven Lungenkrebs eine schlechte Prognose haben. Solche Patienten sind oft älter und zerbrechlicher. Wir sind entschlossen, weiterhin mit der Welt zusammen zu sein. Die Gesundheitsbehörden arbeiten zusammen, um Patienten auf der ganzen Welt so schnell wie möglich Tabrecta zur Verfügung zu stellen."

Lungenkrebs ist die häufigste Krebsart. Weltweit werden jedes Jahr etwa 2 Millionen neue Fälle diagnostiziert, in den USA etwa 228.000. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Art von Lungenkrebs und macht etwa 85% aller Fälle von Lungenkrebs aus. Etwa 70% der NSCLC-Patienten tragen genomische Mutationen. Die METex14-Mutation ist ein anerkannter krebserzeugender Treiber, der in 3-4% der neu diagnostizierten metastasierten NSCLC-Fälle auftritt. Obwohl selten, ist diese Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose. Vor der Zulassung von Tabrecta gab es keine spezifische Behandlung für metastasierten NSCLC mit der METex14-Mutation.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Tabrecta ist Capmatinib, ein oraler, wirksamer und selektiver MET-Hemmer, der 2009 von Novartis von Incyte lizenziert wurde. Gemäß der Vereinbarung gewährte Incyte Novartis die exklusiven globalen Rechte zur Entwicklung und Vermarktung von Capmatinib und bestimmten nachfolgenden Verbindungen für alle Indikationen. Zuvor hat die US-amerikanische FDA Capmatinib zwei bahnbrechende Arzneimittelqualifikationen (BTD) verliehen: (1) Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC mit METex14-Mutation; (2) Behandlung des Fortschreitens der Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie und Metastasierung mit METex14-Mutation Patienten mit sexuellem NSCLC. Darüber hinaus erteilte die FDA Capmatinib Orphan Drug Designation (ODD).